近日，耶鲁大学的研究人员开发出一种小分子药物，能靶向微生物细胞内的RNA结构，通过调节RNA来影响大量对代谢和基因表达至关重要的生物学机制。论文发表在《自然》子刊《Nature Chemical Biology》上。
RNA种类繁多，在生物的遗传编码、翻译、调控和基因表达等多种过程中有重要作用。单链RNA常通过自身互补序列折叠成复杂的结构。特定的RNA结构控制着与生物健康有关的众多代谢过程，但是迄今为止，靶向RNA结构的进展不大。“利用小分子靶向RNA吸引了研究者的极大兴趣，” 耶鲁大学的分子、细胞及发育生物学教授Anna Pyle博士介绍说，她的实验室开展了这项研究：“尽管潜力巨大，但在开发能结合RNA的小分子药物方面所取得的进展有限，让人们认为RNA不是一类可行的治疗靶点。”
在这项研究中，Pyle博士及其研究组专注于靶向致病性酵母中的RNA靶点。致病性酵母是一类机会性真菌生物，对于免疫系统受损的患者尤其危险，包括有植入装置的患者，新生儿和癌症患者等。
Pyle博士的研究小组将目光聚焦在一类大型自剪接核酶（large self-splicing ribozymes）上，这类名为自剪接II组内含子（self-splicing group II intron）的核酶是线粒体RNA的三级结构，它们在脊椎动物中不存在，但对植物、真菌和酵母的呼吸过程是必需的。这些RNA分子具有精细的结构，包含微小的“口袋”区域，能被用于小分子药物与较大分子的结合。
研究人员针对这些区域筛选出了高亲和力的化合物，能在体外和体内特异性抑制IIB内含子剪接，并且在人类细胞中未展现出毒性。结果显示，这些化合物是病原体Candida parapsilosis的有效生长抑制剂，并显示出与amphotericin B相当的抗真菌活性。这些研究表明，RNA三级结构可以作为靶点，产生具有药理学价值的化合物。
活性化合物在体内选择性抑制剪接II组（图片来源：《Nature Chemical Biology》）
活性化合物在体外选择性抑制剪接II组（图片来源：《Nature Chemical Biology》）
“我们的工作显示，RNA是'可成药的'，并且可以通过靶向微生物的独特RNA群落，来攻击致病性真菌和抗药性细菌等难治性病原体，”Pyle博士说：“它展示了功能性RNA元件可能包含大量能通过小分子调节的潜在目标，从而开辟了分子药理学的新前沿。”
参考资料：
1. Attacking RNA with small-molecule drugs， retrieved 2018/10/15, https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-10/yu-arw101218.php
2. Olga Fedorova & G. Erik Jagdmann Jr, et al., Small molecules that target group II introns are potent antifungal agents, Nature Chemical Biology, 2018，https://doi.org/10.1038/s41589-018-0142-0