随着生物技术的不断发展，近年来新型抗癌疗法也层出不穷。但本周发表在《自然》子刊上的两篇论文，却揭示了一个意想不到的结果——基于表观遗传学的新型抗癌方法，可能会反过来促进癌症生长。这也提醒我们在开发新型疗法时，需要先把背后的生物学机制弄透彻。
第一篇论文发表在《Nature Cell Biology》上。这项研究指出，人类肿瘤中存在许多突变，但这些突变并不是均匀分布在基因组上。在有些区域里，突变较为频繁。在另一些区域中，突变就没有那么多。
先前，人们发现通过靶向表观遗传学上的一些关键蛋白，有望起到抗肿瘤的效果。但从表观遗传学的机理上看，这些蛋白能控制染色质的“开放”与“关闭”状态，可能会影响到基因的表达。万一这些疗法不小心“打开”了突变较多的染色质区域，会不会反而让癌症恶化？
▲缺乏G9a的小鼠，肿瘤更具侵袭性（右）（图片来源：参考资料[1]）
为了回答这个问题，科学家们在小鼠中敲除了H3K9甲基转移酶G9a（下称G9a），以模拟药物长期作用下对表观遗传修饰的影响。在随后的实验里，科学家们果然发现小鼠的肿瘤出现了异常——它们的潜伏期更长，侵袭性也更高。进一步的分析表明，肿瘤中的基因组不稳定性较高，且经常出现抑癌基因p53的突变。
“我们的发现并不一定会在所有情况下发生，但这提醒我们，在临床上使用表观遗传学的药物时，我们应该做更深入的研究。”本研究的通讯作者之一，巴塞罗那生物医学研究所（IRB）干细胞与癌症实验室负责人Salvador Aznar Benitah教授说道。
无独有偶，同一天，《Nature Communications》上也刊登了一项相关的研究，而研究对象则是同一个酶。“人们在肺癌的细胞系里发现，肿瘤对G9a抑制剂很敏感。在一般的肿瘤细胞里，这些抑制剂能让肿瘤生长的速度减慢，甚至杀死肿瘤。”本研究的第一作者Samuel Rowbotham博士说道。
然而在这项研究里，科学家们发现如果在肿瘤生长的时候敲除G9a，会让肺癌细胞变得更有“干细胞”特性，这会加速肿瘤的扩散。
▲本研究的图示（图片来源：参考资料[2]）
正如研究人员们所言，过去我们认为表观遗传学中的一些蛋白是出色的靶点，但基因组的不稳定性可能会带来风险。通过这两项研究的结果，科学家们呼吁在使用表观遗传学疗法时，还需谨慎。一方面，我们需要知道现有治疗策略的潜在风险；另一方面，我们也需要开发出更为安全的靶点。
参考资料：
[1] Alexandra Avgustinova et al., (2018), Loss of G9a preserves mutation patterns but increases chromatin accessibility, genomic instability and aggressiveness in skin tumours, Nature Cell Biology, DOI: https://doi.org/10.1038/s41556-018-0233-x
[2] S. P. Rowbotham et al., (2018), H3K9 methyltransferases and demethylases control lung tumor-propagating cells and lung cancer progression, Nature Communications, DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-018-07077-1
[3] A study suggests that epigenetic treatments could trigger the development of aggressive tumours, Retrieved November 20, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-11/ifri-ass112018.php
[4] Proposed cancer treatment may boost lung cancer stem cells, study warns, Retrieved November 20, 2018, from https://medicalxpress.com/news/2018-11-cancer-treatment-boost-lung-stem.html