自去年两款疗法先后问世之后，CAR-T疗法公司并没有放缓前进的步伐。
今年1月，诺华（Novartis）率先宣布Kymriah（tisagenlecleucel）向FDA递交了补充生物制剂许可申请（sBLA）并且获得优先审评资格，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。去年8月Kymriah首次获批是适应症是B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）。
除了ALL和DLBCL，多发性骨髓瘤是CAR-T疗法有望突破的下一个适应症。bluebird公司开发的bb2121针对多发性骨髓瘤，虽然目前还没有获批，但已经获得了美国FDA的突破性疗法认定和欧洲药品管理局（EMA）的PRIME资格。去年12月的美国血液病学会（ASH）年会上公布的最新1期临床结果显示疗效出色，94％（17/18）的患者出现客观缓解。
令国内患者期待的是，中国在肿瘤细胞疗法方面紧跟国际水平。据彭博社消息，目前中国正在进行153项CAR-T研究，仅次于美国的186项，而且不少试验取得了非常好的疗效。
南京传奇是中国CAR-T细胞疗法领域的新星。去年6月，该公司在ASCO年会上公布了LCAR-B38M治疗多发性骨髓瘤获得100%客观缓解率的惊人疗效数据。12月，南京传奇在中国递交了首个CAR-T疗法的临床申请。紧接着，又与强生旗下的Janssen Biotech达成合作协议，转让其重磅CAR-T疗法LCAR-B38M的开发、生产、以及市场推广许可，预付款高达3.5亿美元。
截至目前，国内已有6家企业的CAR-T细胞治疗申请临床，分别是南京传奇的LCR-B38M，科济生物的靶向磷脂酰肌醇蛋白多糖-3（GPC-3）的CAR-T疗法，以及银河生物、上海恒润达生、博生吉安科和明聚生物的靶向CD19的CAR-T疗法。密集的临床申请，以及优先评审等监管政策支持，都在加快推动CAR-T在国内的快速开发和上市进程。
▲ 药明康德整理自CFDA数据
除了CD19，还有哪些新靶点
除了致力于实现细胞疗法在各种癌症领域的全部潜力，研究机构和公司也在验证新靶点。
目前CAR-T疗法的最常见靶标是CD19，一旦患者的癌细胞不产生CD19蛋白，就会对治疗没有反应。另外，一些原本表达CD19的癌细胞，会在CAR-T疗法的压力下不再表达CD19蛋白。
去年底，斯坦福大学医学院（Stanford University School of Medicine）和美国国家癌症研究所（NCI）的科学家进行了一项1期试验，受试者是15名对CD19 CAR-T疗法无反应，或者治疗后复发的ALL患者，他们接受了靶向CD22的CAR-T治疗，缓解率达到73%。
无独有偶，西雅图儿童医院（Seattle Children's Hospital）也开展了一项全新的CAR-T疗法试验，采用首款能同时靶向CD19与CD22的CAR-T细胞疗法，治疗ALL患者。初步结果显示，这款双靶点的CAR-T疗法有望将ALL复发率降低50%。
CD123广泛表达于人类血液系统恶性肿瘤，包括急性骨髓性白血病（AML），ALL和霍奇金淋巴瘤等，也是一个具有吸引力的靶点。Mustang Bio公司的MB-102就是一款靶向CD123的CAR-T细胞疗法，正在进行治疗母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）以及AML的1期临床研究，并且观察到完全缓解。
肿瘤免疫疗法组合
当前的CAR-T细胞疗法显示出了显著的疗效，但适应症还局限在血液肿瘤当中，明显的毒性也限制了更广泛的应用。另外，肿瘤免疫疗法检查点抑制剂（如PD-1/L1单抗）也面临单一用药的瓶颈，因此有公司正在结合这两种突破性疗法，希望发挥更大的疗效。
今年1月，Kite公司的Yescarta与罗氏（Roche）的PD-L1单抗（Tecentriq）联合治疗DLBCL的1/2期临床数据出炉，总体有效率（ORR）为89%，完全缓解率（CR）为56%，优于Yescarta（CR=40%，随访1年）和Kymriah（CR=30%，随访6个月）单药治疗的效果；另外还发现联合疗法使患者外周血中的CAR-T细胞的数量有增加的趋势。Kite还与辉瑞（Pfizer）达成最新合作，评估Yescarta与辉瑞的完全人源化4-1BB单抗utomilumab（PF-05082566）治疗大B细胞淋巴瘤的效果。
此外，Juno的在研CAR-T细胞产品JCAR014也与阿斯利康的PD-L1抑制剂Durvalumab联合开展治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的临床试验。
下一代细胞疗法
经过验证的科学基础，充满潜力的临床转化前景，以及未满足的临床需求，使得越来越多的公司加入肿瘤细胞疗法领域。
去年12月，位于美国马萨诸塞州剑桥市的生物技术初创新锐Obsidian Therapeutics公司完成了4950万美元的A轮融资，由谷歌风投领投。Obsidian公司希望通过独特的“不稳定结构域”（destabilizing domains）技术平台，对细胞进行改造，生成小分子融合蛋白，在药理上对CAR-T疗法进行调控，实现提高CAR-T疗法的安全性、疗效、以及耐久性的目的。
国内方面，细胞疗法的产业和商业化进程进入快车道。新年伊始，专注于T细胞受体（TCR）的细胞治疗产品研究与开发的广州香雪制药宣布与GE达成细胞生产方面的战略合作。上海优卡迪与海南海药也在细胞治疗领域开展合作，计划在海南博鳌国际医疗旅游先行示范区投资建设一个基因与细胞治疗中心。在去年12月份的ASH年会上，优卡迪曾公布其CAR-T疗法治疗多发性骨髓瘤的最新临床数据，8名患者均有不同程度的缓解。值得一提的是，这项研究中，有两名患者接受了由半相合供体外周血T细胞制备而成的CAR-T疗法。这有望为自体CAR-T疗法不起作用的患者提供新的治疗方案。
我们期待更多的细胞免疫治疗研发成功并且顺利上市，为生物医药行业带来新的活力，给予患者更多希望。
参考资料：
[1] Stanford, NCI Researchers Discover New CAR-T Target With Early Study Data
[2] Stanford trial points to a new CAR-T drug, spotlighting a fresh target for next-gen cell therapies
[3] Clinical trial suggests new cell therapy for relapsed leukemia patients
[4] Seattle Children's Opens First CAR T-Cell Immunotherapy Trial in the U.S. for Children and Young Adults With Leukemia that Targets CD22 and CD19 Proteins Simultaneously
[5] Seattle Children's opens first pediatric CAR T-Cell trial targeting CD22 and CD19 proteins
[6] bluebird, Celgene Tout 'Unheard of' Early-Stage Multiple Myeloma Data
[7] Obsidian Therapeutics Announces $49.5 Million Series A Financing to Develop Controllable Cell and Gene Therapy Products
[8] Janssen Enters Worldwide Collaboration and License Agreement with Chinese Company Legend Biotech to Develop Investigational CAR-T Anti-Cancer Therapy
[9] Primary analysis results from Novartis pivotal JULIET trial show Kymriah(TM) (tisagenlecleucel) sustained complete responses at six months in adults with r/r DLBCL, a difficult-to-treat cancer
[10] Kite Announces Long-Term Data From Pivotal ZUMA-1 Study of Yescarta™ (Axicabtagene Ciloleucel) in Patients With Refractory Large B-cell Lymphoma
[11]Axi-Cel Plus Atezolizumab Active, Safe in DLBCL