来源：医药魔方
如果只从FDA批准的新药数量上看，2017是个新药研发丰收年。不过光鲜的数字背后还有诸多触目惊心的失败临床案例来警示新药开发的风险，特别是随着更多的肿瘤免疫治疗药物向更广的适应症开拓疆土，即便Opdivo、Keytruda、Tecentriq这些成名大药也难免在局部战役上遭遇挫败。如果说大药企体大根深，抵抗临床风险的能力还比较强的话，很多小型生物制药公司在遭遇临床失败的时候可就伤筋动骨、大伤元气了，这样的案例在2017年也不少见。GEN网站近日列出了2017年的重大临床失败案例，今天和大家一起回顾一下。
1. tarextumab
公司：OncoMed Pharmaceuticals/GSK
适应症：小细胞肺癌
2017年4月17日，OncoMed宣布了两条坏消息，Notch2/3抗体tarextumab联合化疗（依托泊苷、顺铂或卡铂）的II期PINNACLE 研究未能到达主要终点，与安慰剂+化疗相比对PFS无明显改善（5.6 vs 5.5个月）；同时终止其Notch1抑制剂brontictuzumab联合Lonsurf（trifluridine/tipiracil，FTD/TPI）三线治疗结直肠癌患者的Ib期研究的患者招募，原因是这类患者对brontictuzumab联合化疗不耐受。而就在1周前，OncoMed刚宣布过2条坏消息，demcizumab（anti-DLL4单抗）联合Abraxane、吉西他滨一线治疗转移性胰腺癌的II期YOSEMITE研究失败；拜耳也放弃从OncoMed引进WNT相关生物药的开发权益。
种种不利消息叠加，OncoMed不得不在4月24日宣布裁员64人，以在未来2年节省6000万美元。OncoMed曾披露，截至2017年第1季度，公司账上有1.569亿美元现金和短期投资资金，在不考虑从现有或潜在合作伙伴获得任何收入的情况下，OncoMed期望能将公司运营到2019年底。OncoMed将把精力放在其他更早期的项目上，比如rosmantuzumab, navicixizumab，以及处于临床阶段的 anti-TIGIT 项目。
2. fosbretabulin
公司: Mateon Therapeutics
适应症：铂抵抗卵巢癌
靶向肿瘤血管的药物分为两类，一类是血管生成抑制剂，主要是抑制肿瘤新生血管的形成，多适用于早期无症状的实体瘤的治疗。一类是血管阻断剂，可与微管蛋白结合，破坏血管的稳定性，适用于已经形成脉管系统的肿瘤。
combretastatin A4（CA4）是从南非风车子灌木中分离出来的高活性抗肿瘤药物，通过与微管蛋白的秋水仙碱位点结合，导致微管蛋白解聚。fosbretabulin是CA4的水溶性磷酸盐前体药物，提高了CA4的水溶性。
2017年9月27日，Mateon Therapeutics宣布终止开发fosbretabulin，裁员60%，因为在代号为 FOCUS 的II/III期研究中，fosbretabulin联合贝伐珠单抗和医生选择的化疗治疗铂抵抗卵巢癌患者，相比安慰剂+贝伐珠单抗+化疗对照组仅使PFS延长了30天（202 vs 170天）
Mateon Therapeutics拥有全职员工30人，裁员后只剩下12人。Mateon Therapeutics后续将把注意力放在OXi4503 （CA1P）项目上，OXi4503 是具有双重作用机制的血管阻断剂，拟开发用于治疗AML和骨髓增生异常综合征。
3. Fovista (pegpleranib)
公司： Opthotech /诺华
适应症：湿性年龄相关黄斑变性 (AMD)
Pegpleranib是一种血小板源性生长因子（PDGF）抑制剂，联合anti-VEGF在动物模型中显示出协同作用，业内对其在湿性AMD和糖尿病黄斑水肿中的应用前景预期甚高，诺华也在2014年以2亿美元首付获得其美国开发权益。
但是在之前两项涉及1248例患者的III期研究OPH1002和OPH1003中，pegpleranib联合雷珠单抗相比雷珠单抗单独使用并不能明显改变视力。
2017年1月10日，Opthotech宣布另一项有640参与的关键III期OPH1004研究可能也会像之前两项III期研究一样错失主要终点，并与诺华修改了双方2014年签订合作协议的条款。同时，Opthotech宣布2017年将裁员125人，占当时全部员工的80%。Opthotech将继续Pegpleranib在罕见视网膜疾病上的开发。
4. JCAR015
公司：Juno Therapeutics
适应症：成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病
在主动暂停CAR-T产品JCAR015的ROCKET研究4个月之后，Juno在2017年3月1日宣布最终决定终止ROCKET研究，放弃开发JCAR015。ROCKET研究曾在2016年7月7日因为先后出现3例脑水肿死亡而FDA部分暂停，但当时CAR-T的上市竞争正处于白热化阶段，仅1个星期后，ROCKET研究便再次启动，直到2016年11月底又出现2例脑水肿死亡。
虽然Juno的产品管线比较厚实，可以马上推进另一款CD19 CAR-T产品JCAR017，但是ROCKET研究的失败让Juno直接丧失了与诺华、Kite竞争第一个上市CAR-T产品的资格，只能从头再来，产品上市最快也要到2019年了。
5. 左西孟旦
公司： Tenax Therapeutics
适应症：低心输出量综合征
2017年ACC年会上公布的III期LEVO-CTS研究结果显示，心脏手术时，心衰治疗药物左西孟旦作为一种预防措施相比安慰剂不能显著降低死亡率、心脏病发作率、肾透析率以及低心输出量综合征高危患者的机械辅助装置使用率。
许多心脏外科手术都需要使用人工心肺机。手术期间心脏暂停时，人工心肺机通过保持血液氧气供应，代替心脏和肺的功能。术后心脏重新工作，约1/7的患者出现一种严重的并发症——低心输出量综合征。左西孟旦是一种钙敏感性强心药，可增加心脏收缩力，从而在心衰或低心输出量综合征时代偿心脏的无力。尽管此药在美国尚未被批准使用，但在其它国家已被广泛用于接受心脏手术的患者，治疗心力衰竭和低心输出量综合症。
受此消息刺激，Tenax公司股价一天内暴跌76%，从1.95美元跌倒0.46美元，首席执行官John Kelley 也在2017年4月份离职。Tenax表示正在评估公司并购或出售的可能性。2017年7月，FDA和加拿大均要求Tenax开展额外的临床研究来支持提交左西孟旦上市申请。Tenax在2017Q3的Form 10-Q文件中透露，正从临床、监管、财务等多个方面评估各种可能性。
6. HSPPC-96
公司： Agenus
适应症：胶质母细胞瘤
Prophage G-200利用患者特异的肿瘤新抗原，使用热休克蛋白与这些抗原结合，然后把热休克蛋白/新抗原复合物作为抗原回输给患者。虽然小型临床试验显示了很好的疗效，但是2017年2月17日，Agenus在Form 8-K文件中透露，Prophage G-200在II期研究中与贝伐珠单抗联用相比单独使用贝伐珠单抗并不能显著改善手术切除复发的多形性胶质母细胞瘤患者的整体生存期，因此研究终止。
2017年3月30日，Agenus宣布了公司架构调整计划，裁员50人，关闭位于瑞士巴塞尔的工厂，同时把工作重心转移到开发CTLA-4项目和PD-1项目，把临床前的共刺激分子4-1BB和共抑制分子TIGIT项目推向临床，以及开发处于临床阶段的新生抗原癌症疫苗AutoSynVax。
7. SBC-103
公司：Alexion
适应症：粘多糖贮积症IIIB型
在2017年10月的Form 10-Q文件中，Alexion透露已经在7月份基于I/II期剂量爬坡研究的结果终止开发SBC-103，并计提3100万美元的资产减值。就在文件正式披露的前1个月，Alexion已经宣布将在在2018年中前裁员20%，并将总部从纽黑文市搬至波士顿。
SBC-103是Alexion在2015年5月84亿美元收购Synageva后获得的一款酶替代疗法，开发用于治疗粘多糖贮积症IIIB型。Alexion终止开发SBC-103似乎早有征兆，早在2017年2月就宣布减少在SBC-103项目上的投入，并计提8500万美元资产减值。
8. Serelaxin (RLX030)
公司：诺华
适应症：急性心衰
2017年3月，诺华宣布其心衰药物Serelaxin（重组松弛素）在一个代号RELAX-AHF-2的6600人大型III期研究中错失主要终点，相比安慰剂不能减少急性心衰患者住院5天内心衰恶化和出院后6个月死亡率。2014年初，EMA和FDA先后拒绝了Serelaxin的上市申请，要求公司补充更多疗效证据，RELAX-AHF-2研究当时已经启动，历时3.5年，最终还是等到了试验失败的消息。
2017年4月披露的Q1季报显示诺华当季净收入下滑17%，外界认为与计入Serelaxin的2亿美元费用有直接关系。
9. Trabodenoson
公司：Inotek Pharmaceuticals
适应症：Glaucoma
2017年1月3日，Inotek宣布其重磅青光眼新药trabodenoson 在III期MATrX-1 trial研究中错失主要终点，在全部12个时点降低原发性开角型青光眼或高眼压症患者眼内压的效果均不优于安慰剂。受此消息影响，Inotek股价在盘前交易阶段即重挫64%，以暴跌71.31%收盘。
Trabodenoson是first in class的高选择性腺苷A1受体激动剂，可以扩张眼部小梁网，促进房水流出，从而发挥降低眼压作用。因为其作用机制新颖，同时具有每日1次给药的便捷性，被视为最有前景的青光眼药物之一。
6个月后，trabodenoson联合拉坦前列素治疗青光眼的II期研究研究再度失败，在第56周时对患者眼内压没有临床意义的改善。Inotek回应称将会做出新的战略选择。
2017年9月，Inotek被一家叫做Rocket Pharmaceuticals的生物制药公司合并，Rocket的股东拥有合并后公司81%的股份，而Inotek的股东则拥有剩余的19%的股份。Rocket是一家专注于基因治疗的公司，计划在2018年开始人体试验。
结语
以上失败案例是从纸面上就能看都的血淋淋的失败，还有一种是“成功的失败”。比如默沙东在2017年6月27日宣布CETP抑制剂anacetrapib的30000人大型REVEAL 研究到达主要终点，但在经过4个月的慎重评估后，却在去年11月宣布放弃递交anacetrapib的上市申请，意味着之前的数亿美元临床研发投入全部付之东流。
在经历了2017年里程碑式的CAR-T上市、基因疗法上市之后，2018年还有哪些惊喜和惊吓呢？我们拭目以待。