英国制药巨头葛兰素史克（GSK）IL-5靶向性新型抗炎药Nucala（mepolizumab，美泊利单抗）治疗慢性阻塞性肺病（COPD）新适应症申请在美国监管方面遇到了不小的麻烦。近日，美国FDA内部审查员发布了一份内审报告《sBLA 125526/S-007 Mepolizumab for treatment of COPD guided by blood eosinophils》，对Nucala治疗COPD的潜力提出了质疑。
在这份内审报告中，FDA内部审查员指出了几个关键问题：
1、两个III期研究中一个成功、另一个研究失败：当前，基于嗜酸性粒细胞计数的COPD患者的治疗，对于任何药物而言都是一个新颖的适应症，而通常来说，新颖的开发项目往往存在着更多的不确定性。FDA在靶向IL-5通路治疗COPD方面还没有成功的临床项目先例，目前已掌握的有关靶向IL-5通路的信息对该靶点的潜力提出了质疑，特别是考虑到最近另一个以IL-5为靶点的单抗药物benralizumab（阿斯利康）在治疗嗜酸性粒细胞表型COPD的2个III期研究中在降低COPD急性发作的主要终点方面均没有显示出疗效。
FDA通常期望看到的是从2个充分且良好受控的临床研究中获得的数据，特别是针对有大量患者的新颖适应症。而GSK在开展III期项目之前，既没有开展概念验证研究也没有开展正式的剂量范围研究。
2、两种剂量美泊利单抗在一些关键次要终点方面没有发现剂量反应：例如发生首次中度至重度COPD急性加重的时间在数值上仅显示出有利于美泊利单抗的趋势，然而在重度COPD急性加重率、FEV1、SGRQ方面，100mg剂量美泊利单抗相对于安慰剂没有表现出一致的临床意义的差异。
GSK的试验设计也存在问题，2个III期研究均为随机、双盲、安慰剂对照、52周研究，其中一个（MEA117106）入组的是外周血嗜酸性粒细胞计数更广泛的患者，并根据嗜酸性粒细胞计数进行高、低分层，但主要分析却集中在高嗜酸性粒细胞计数的患者，第二个研究（MEA117113）仅入组了符合高嗜酸性粒细胞计数标准的患者，但2个研究的主要疗效终点均为52周中重度COPD恶化的发生率。
另外，GSK没有收集患者的基线哮喘病史，而这可能会影响研究结果，特别是考虑到美泊利单抗已获批治疗嗜酸性粒细胞性哮喘。如果没有采集基线哮喘病史，GSK又如何正确地定义美泊利单抗的COPD患者群体？
3、安全性问题：GSK和内部审查员的分析结果显示，虽然双方采取了不同的分析方法，但美泊利单抗在心血管严重不良事件方面存在一致的、值得注意的不平衡，尤其是室上性快速心律失常和心血管血栓事件。由于MEA117106和MEA117113研究具有相似的设计和可比较的随机群体，因此在内审分析时，工作人员将2个研究的安全性数据进行了汇总分析，结果还观察到了额外的严重和非严重不良事件的不平衡。
FDA的肺变态反应药物咨询委员会（PADAC）专家组成员将在本周三召开会议对美泊利单抗治疗COPD的申请进行讨论和投票表决。需要指出的是，PADAC的意见不具有法律约束力，但FDA在做出最终审查决定时，通常都会采纳其意见。
Nucala是GSK推出的全球首个靶向IL-5的生物疗法，该药于2015年底获FDA批准治疗重度嗜酸性粒细胞哮喘，并于2017年12月获FDA批准治疗嗜酸性肉芽肿血管炎（EGPA）。IL-5是一种细胞因子，调控嗜酸性粒细胞的生长、活化、存活及迁移。通过靶向结合IL-5，Nucala能够抑制IL-5与嗜酸性粒细胞表面受体的结合作用，降低血液、组织、痰液中嗜酸性粒细胞水平，从而减少嗜酸性粒细胞所介导的炎症，缓解哮喘病情。
GSK于2017年11月向FDA提交了Nucala治疗嗜酸性粒细胞表型COPD的补充生物制品许可申请（sBLA）。该sBLA是基于2个关键性III期研究（MEA117106[METREX]和MEA117113[METREO]）的数据，详细数据见新浪医药文章：GSK抗炎药Nucala治疗慢性阻塞性肺病2个关键III期临床获积极数据。（新浪医药编译/newborn）
文章参考来源：
1、FDA poses some tough questions for GSK’s pitch to gain an approval for Nucala in COPD
2、sBLA 125526/S-007 Mepolizumab for treatment of COPD guided by blood eosinophils