作者： 沧海月莹
7月28日是世界肝炎日。世界权威医学杂志《柳叶刀》在2018年3月底发布了一份“全球乙肝流行、防治”的最全报告，作为全球乙肝流行大户的中国诸如患病人数、诊断率、治疗率等多项数据均处于不容乐观的位置。"世界乙肝第一大国"的帽子在未来很长一段时间将会一直顶在中国头上。
全球乙肝发展现状
世界卫生组织发布的《2017年全球肝炎报告》显示，目前全球大约有3.25亿人感染慢性肝炎其中约有2.57亿人患有乙型肝炎感染，7100万人患有丙型肝炎感染；2015年，病毒性肝炎共造成134万人死亡,病毒性肝炎已经成为全球公共卫生面临的重要威胁之一。
中国是乙肝大国，有近1亿慢性乙肝病毒携带者，约占全球乙肝携带者1/3。我国大陆目前的慢性乙肝病毒感染者大约有8500万，其中有2000万～3000万感染者为需要接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，有大约100万人已经进展为肝硬化，每年因乙肝病毒感染导致的新发肝癌患者约20万～30万人。如何将乙肝变为治愈，成为了无数人的渴望，以及药物研发者的巨大挑战。
乙肝难治的客观原因
1、乙肝病毒为部分环状DNA病毒，广泛存在于肝脏、胰腺、淋巴细胞等组织中，并且不断复制。血液中的乙肝病毒比较容易清除，但是组织细胞中的乙肝病毒很难清除。
2、免疫耐受。乙肝感染者很多是通过母婴垂直传播与婴幼儿水平传播的。幼儿的免疫系统的发育与病毒感染、复制是一起的，等到婴幼儿长大，免疫系统成熟后，免疫系统会错认为乙肝病毒是机体的一部分而发挥不了清除效果。
3、基因整合。初始感染乙肝病毒到发现明显症状开始治疗，通常会有一段很长的时期，这时已经发生基因整合。这个时候治疗，即便是各个指标下降或者转阴，细胞内整合基因的病毒在停药后可能会复制、表达，因此造成反跳、复发。
4、基因变异。只要乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)为阳性，可能乙肝病毒已发生变异。病毒复制活跃，有传染性。已变异的病毒对抗病毒药物不敏感，容易复发率高、而且效果不好。
国内主流的两种抗乙肝治疗方法对比
目前国内的抗乙肝药物主要分为两类，一类是免疫调节剂（干扰素），一类是直接抗病毒药物。干扰素（普通干扰素、长效干扰素）被称为疗效与麻烦同在的“富人药”，不良反应较多和价格昂贵是限制其使用的两大瓶颈。
目前国内上市的直接抗病毒药有五个，分别是拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦，这些药物均是核苷酸类似物。核苷酸类似物只能针对病毒的聚合酶，而对乙肝病毒的DNA没有作用。它可以抑制病毒的复制，降低病毒载量，却不能彻底清除病毒。一旦病毒发生变异，将会产生耐药性。
国外在研乙肝药物：生命不息，研发不止
乙肝病毒表面抗原抑制剂（HBsAg抑制剂）：病毒抗原分泌到血液中抑制了人体免疫系统对HBV病毒的免疫，在对HBV的“免疫耐受”及慢乙肝的发生发展过程中扮演了重要角色，因此表面抗原成为了目前诸多抗乙肝药物的靶标。Replicor公司的Rep 2139和Rep 2165能够快速消除了血液中的肝炎表面抗原，从而降低乙型肝炎病毒载量，并增加抗-HBs抗体效价。
HBV反义药物：反义药物主要指反义寡核苷酸（ODNs），根据核酸杂交原理 ,反义药物能与特定基因杂交 ,在基因水平干扰致病蛋白的产生过程 ,即干扰遗传信息从核酸向蛋白质的传递。Ionis与GSK合作开发的两款HBV反义药物能减少乙肝相关的病毒蛋白的产生，从而抑制病毒感染与复制。这两款新药均处于二期临床试验中，用于初治慢性乙肝患者。
RNAi疗法：RNA干扰药物由siRNA（silencing RNA）组成，通过干扰RNA来减少所有HBV的转录，即关闭所有的HBV基因产物的生产。目前，Arbutus Biopharma和Arrowhead两家公司是这块领域的领先者，研发管线中均有药物进入二期临床。
衣壳蛋白抑制剂：衣壳蛋白是用来保护乙肝病毒DNA的蛋白外壳,在调节HBVcccDNA的表达和稳定性中发挥作用，衣壳蛋白抑制剂通过影响核壳蛋白包装信号从而抑制核壳蛋白合成和病毒复制。目前已知的4款国外衣壳蛋白抑制剂，均处于临床一期。
治疗性疫苗：随着免疫学研究的发展，疫苗兼有了预防与治疗双重作用，治疗性乙肝疫苗属于特异性主动免疫疗法。目前的治疗性乙肝疫苗分为三大类，分别为蛋白疫苗、基因疫苗、细胞疫苗。蛋白疫苗是目前研究最为深入的治疗性乙肝疫苗，其主要原理是将HBV衣壳蛋白或核心抗原(HBcAg)进行一定的修饰后接种给患者。
国内在研乙肝药物：东阳光乙肝新药进入二期
虽然乙肝新药研发困难重重，国内研发水平也落后于欧美，但是一些企业并没有放弃研发的脚步，依旧取得了一定的成绩。艾咪朵尔和美他卡韦处于临床二期阶段，均属于重大新药创制科技专项。其中美他卡韦与恩替卡韦同属脱氧鸟苷类似物，前期研究认为其具有不错的疗效和低耐药性，有较强的市场潜力。
甲磺酸帕拉德福韦与TAF类似，由西安新通药业主持研发，其药理毒理、Ⅰ期、Ⅱ期临床研究工作均在国外完成，而且已获得了FDA三期临床批件。特别值得一提的是东阳光的甲磺酸莫非赛定，它是国内目前唯一在研的衣壳蛋白抑制剂，具有不错的抗HBV效果，已经开展二期临床试验，有望成为first-in-class品种。
这里也还需要提到几个月前刚上市的国产创新药—乐复能（重组高效抗肿瘤抗病毒蛋白注射液）。该药于2018年4月12日获得CFDA批准上市，由杰华生物历时多年研发而成，获得了国家“十一五”、“十二五”科技重大专项支持。2015年6月，乐复能赶在7.22临床自查之前通过了CDE的技术审评，批准的适应症为HBeAg阳性的慢性乙型肝炎。此次乐复能的成功上市，给国内乙肝患者带来新的治疗选择，同时杰华生物集团CEO表示今年将启动该药美国FDA或欧盟标准的国际临床试验，未来的发展值得我们期待。
乙肝治疗目前尚无理想的根治方法，但是诸多抗乙肝新药的研发正走在路上。相信随着医药研发人员的不断努力，不久的将来将会出现能完全治愈乙肝的创新疗法出现，给众多的乙肝患者带来希望。