作者：司铁
7月26日医药朋友圈再次被PD-1抑制剂刷屏，只不过这次的主角从BMS的O药(Opdivo)变成了默沙东公司的K药(Keytruda)，被CFDA批准用于黑色素瘤的用药。
从申报到上市，K药只用了164天，不仅打破了O药的226天记录，更是打破了去年奥希替尼创造的7个月的传奇，简直是霸气侧漏。
金鳞岂是池中物，一遇风云变化龙。
2016年的非小细胞肺癌一线用药的批准；2017年用于治疗MSI-H(微卫星不稳定性高)肿瘤，2018年ASCO会议成为了全场的焦点……
从最开始被O药全面压制到现在成为肿瘤免疫的领军者，K药用自己坎坷动荡的经历完成了自己的逆袭，成为了精准医疗最好的代名词。
而这次上市的新纪录更像是K药的注脚-后发制人。
本文将从四方面来介绍K药：
1、肿瘤免疫的新起
2、K药的逆袭之路
3、K药的获批
4、PD-1抑制剂的竞争
1肿瘤免疫的兴起
肿瘤要想发展成恶性，需要具备两个条件：
1、基因突变，摆脱人体对于生长的控制，可以无限繁殖；
2、肿瘤逃逸，摆脱人体免疫系统的杀伤，可以为所欲为。
而人体系统具有识别异己的功能，肿瘤突变产生的新抗原会被人体免疫系统这个警察给认出来的。
作为更为古老的生物，肿瘤也进化出对应的逃逸机制：
①降低肿瘤抗原的表达，告诉免疫系统其实我们长得很像，是自己人。
②表达出肿瘤免疫共抑制的蛋白。人体存在免疫系统调节的开关，负责T细胞的活化和抑制。肿瘤能够过表达免疫抑制的蛋白，和T细胞的CTLA-4或者PD-1结合，踩住了肿瘤免疫的刹车。
临床针对研发的药物叫做免疫检查点抑制剂，包括CTLA-4单抗、PD-1单抗、PD-L1单抗、LAG-3单抗等，而PD-1抑制剂是其中的佼佼者，引领者肿瘤免疫的风潮。
2011年，第一个免疫检查点抑制剂CTLA-4单抗上市，不过由于其强烈的副作用，在当时并没有引起多大的反响。
直到2013年，O药和K药先后报道了各自的临床试验结果：60%的黑色素瘤患者生存期都超过了2年。
江湖一片哗然，大家从未见过如此生猛的药物。要知道在黑色素瘤上能过延长几个月的生存期基本都算重大的突破，而PD-1单抗基本上是朝着治愈来着，副作用相比CTLA-4更加安全可控。
而且，在多个肿瘤类型都有响应。肿瘤的夜空，一个新星冉冉升起，散发着性感的光芒，备受瞩目。连Science也不吝赞美之词，把PD-1抑制剂放进了十大科学突破之一。之后14年O、K药相继上市，陆续收获了恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤等多个适应症。
临床上，PD-1抑制剂在突变较多的肿瘤类型都表现出显著的疗效提升，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇性淋巴瘤等。
其中很大原因是肿瘤高突变很难通过降低抗原的表达来逃脱免疫系统的杀伤，肿瘤需要高表达PD-L1(主要)、PD-L2结合T细胞的PD-1蛋白来进行逃逸。
而在绝大多数、未经挑选的肿瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%。需要检测患者生物标志物进行筛选，包括PD-L1阳性表达、MSI-H、肿瘤基因突变负荷(TMB)等，提高响应率。
目前主流的方案是PD-1抑制剂联合X给药，X可以是化疗、靶向药物用药，也可以是放疗、手术。化疗、放疗等一边杀伤肿瘤细胞，一边释放肿瘤抗原出来后，提高PD-1抑制剂的响应。
2K药的逆袭
BMS公司的O药作为第一款PD-1抑制剂，依靠众多适应症的批准，在市场销售方面处处压制了默沙东公司的K药。同时在O、K专利之争中，BMS公司又凭借专利EP1537878和EP2161336获得默沙东6.25亿美金首付款，及K药年销售额2.5%-6.5%销售分成，PD-1王者之位看来没有任何悬念。
那K药又是如何逆袭成今天肿瘤免疫的王者了？
1非小细胞肺癌NSCLC一线的胜利
O药在2015年3月4号就拿下了NSCLC二线的用药，和其他适应症类似，而K药在落后半年之后于2015年10月2号，才拿下PD-L1(TPS＞1%)高表达转移性NSCLC，EGFR+、ALK+，化疗失败，二线用药。
肺癌作为死亡率和发生率最大的肿瘤类型，成为了肿瘤免疫的兵家之地。而一线用药的批准就像电影界的奥斯卡金奖，暗潮涌动，充满着刀光剑影，上演着无数失败和传奇。
此时O药对于NSCLC的一线用药志在必得，就像往日一样，踌躇满志，意气风发。
在大规模三期临床试验方案Checkmate-026上，O药选取的是PD-L1(TPS＞5%)阳性的NSCLC患者。结果和标准化疗方案相比并没有明显的优势，最后股市动荡，BMS公司当日股价暴跌，短短几天时间跌幅高达20%。
而对于默沙东相比而言就更加谨慎点，K药选取的患者群体是PD-L1(TPS＞50%)强阳性的NSCLC患者，最终凭借三期临床试验Keynote-024，率先拿下了NSCLC的一线用药，开始展现王者之气。
PD-1抗体组明显好于化疗组，而且从生存曲线上看，差距越拉越大，患者长期受益。而且，PD-1抗体组副作用发生率降低一半(3级以上不良反应发生率分别是26.6%和53.3%)，对化疗取得了碾压式的优势。
当然默沙东公司的野心也不局限于PD-L1强阳性的患者(大约占非小细胞肺癌25%-30%)，因此开展了一系列临床试验。
2017年05月10日，联合化疗药物，一线NSCLC用药被FDA获批，进一步巩固了NSCLC的霸主地位。
2018年6月份ASCO，默沙东公司又宣布了K药三期临床试验Keynote-042的捷报，对于PD-L1表达阳性(不需要强阳性，只要PD-L1表达超过1%即可)的非小细胞肺癌(不用区分腺癌、鳞癌，主要不是小细胞肺癌即可)，K药战胜了标准方案化疗。
而O药在错失了NSCLC一线良机后，锐气全无，失去了往日的风采，罗氏的T药(PD-L1单抗Tecentriq)直到2016年才上市，也很难撼动K药在NSCLC的霸主地位。
2MSI-H/dMMR亚型(微卫星不稳定性高)肿瘤的获批
以前抗癌药的上市，是要按照来源指明肿瘤类型，比如用于治疗“肺癌”“乳腺癌”“肝癌”等等。而这一次，K药的获批取决于肿瘤的基因突变类型(也叫生物标记物)，成为了大家口中的“广谱抗癌药”，在肿瘤治疗中具有划时代的意义。
这也是精准医疗最好的例子，利用生物标志物，筛选出合适的患者，达到最好的效果。
MSI-H的中文是“微卫星不稳定性高”，dMMR的中文是“错配修复缺陷”，这一类型的肿瘤突变频率高，对化疗不敏感、靶向药物容易耐药，患者预后较差。
前面也说了，高突变的肿瘤无法完全掩盖自己突变的外貌，往往选择高表达PD-L1等蛋白，狂踩免疫系统的刹车，抑制T细胞的活化。
而这一种亚型在很多实体瘤中都存在，结直肠癌，子宫内膜癌，胃癌等类型中患者人数相对较多，其他类型肿瘤相对较少。
2017年，K药凭借多个肿瘤适应症的获批，销售成绩也开始扶摇直上，不断缩小和O药的差距。K 药有望在2018年对O药实现反超，2022年成为最畅销的肿瘤药物，年销售直逼126.86亿美元的佳绩。
3K药的获批
截止到目前，K药囊括了9个瘤种的12个以上适应症，包括黑色素瘤，非小细胞肺癌，头颈癌，霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，宫颈癌，胃癌，B细胞淋巴瘤等，力压O药成为了临床使用最为广泛的PD-1抑制剂。
中国上市方面，此次K药用于黑色瘤的二线用药。在免疫治疗疗法出现之前，患者5年生存率只有5%左右，预后效果差，而使用K药后，患者5年生存率能达到40%以上。
当然，黑色素瘤仅仅是一个开始，对于中国更为常见的肺癌、胃癌、肝癌等，才是大家最想看到了。
O药则于,2018年6月15日在中国被批准非小细胞肺癌二线用药。
K药是否能够延续自己迅猛的势头；O药是否能在新的战场为自己证明；O、K谁能够在中国拿下最多的适应症；谁又能够在价格上做出最大的让步？
未来太多的未知足以让我们拭目以待，不过可以肯定的是，O、K会在中国引起新一轮的肿瘤狂潮，最终对于肿瘤患者来说确是最好的福音。
4PD-1抑制剂的竞争
临床上，K药的用量是100 mg，3周一次，每月的花费大约在3-4万元；O药的用药是150 mg，2周一次，每月的花费大约在4-6万左右。
而随着PD-1抑制剂全球火爆的上市，竞争的日益加剧，价格已经开始有所下滑。
作为O药与BMS共同合作日本药企小野公司，在16年已经下调了O药价格50%。
在中国，随着恒瑞公司、百济公司、君实公司等国产PD-1抑制剂的领军者，也蠢蠢欲动，已经提交了上市申请，百济神州也进入三期临床试验，众多药企也如火如荼开展了临床试验。
一下子五六个PD-1抑制剂，将要在国内扎堆上市，降价已然是大势所趋。
国产PD-1抑制剂上市带来得天独厚的价格优势，更多国外的PD-1抑制剂在中国上市导致竞争的加剧，政府在把O、K纳入医保目录才更具有话语权，实现大幅度的降价。
我们也不希望，作为生产它们的人，却成为用不起它们的一伙人吧！
总结
生物标志物在临床诊断和应用日渐凸显其重要性，而K药在NSCLC一线用药和MSI-H实体瘤获批的成功就是最好的例子。PD-1抑制剂最为常见的就是PD-L1阳性表达、MSI-H、肿瘤基因突变负荷(TMB)等。此外利用靶向药物中利用基因检测技术来找到对应的驱动基因突变也是类似，如NSCLC中三代EGFR抑制剂的应用。
精准医疗已经是发展的潮流，利用生物标志物筛选出合适的患者，既可以提高患者的应答率，还可以提高药物成功上市的几率，缩短研发周期。
肿瘤治疗中，联合用药成为了目前最好的选择，PD-1抑制剂为代表的免疫药物或者疗法凭借疗效显著的提高成为了联合用药的基石。未来治疗的目的也不仅仅是患者几个月生存期的提升，而是长期与癌共存的“慢性病”，那时候可能癌症就像高血压、糖尿病一样成为了一种慢性病，大家也不再谈癌色变了。