9月5日，《nature》在线发表基因治疗企业Sangamo第一次体内基因编辑试验的初步结果，表明该技术治疗罕见疾病的效果安全，但其有效性尚不清楚。
2017年，Sangamo开展了全球首例人体内基因编辑治疗。受试者为Brian Madeux，44岁，患有先天新陈代谢异常疾病亨特综合症。这次治疗通过静脉注射，将数十亿矫正基因及一个能精准定位并切断原有DNA的基因编辑工具注入他体内。
来自加利福尼亚州Sangamo的研究人员设计了一种基因编辑酶，希望能够纠正罕见遗传疾病亨特综合征患者体内的基因组错误，这种疾病是由于基因错误导致的无法分解一些复杂的糖类。科学家利用病毒作为载体，将这些基因编辑酶传递到患者的细胞体内。Sangamo于9月5日在先天性代谢紊乱研究学会年会上公布了该试验的结果。
这项研究的报道者Heidi Ledford指出，目前该方法疗效的数据仅来自参与该研究16周的4名患者。尽管有迹象表明，接受基因治疗后患者体内用于评估亨特综合征严重程度的生化标志物水平得到了降低，但要确定该疗法是否对疾病真的有效，还为时尚早。
亨特氏综合症是一种II型粘多糖沉积病（MPSII），同时也是一种罕见、威胁生命的遗传性疾病，15万人中才有1例。患者表现为智力迟钝，身体机能退化，有攻击性行为和多动症。研究发现，这种疾病是由于患者天生溶酶体酶艾杜糖醛酸-2-硫酸酯（IDS）酶水平不足或缺乏，导致细胞代谢废物（粘多糖）无法分解而累积在组织器官中，最终产生机能障碍。现有治疗手段是接受IDS酶的输注，以补充体内原有受损的酶。但由于健康的酶会随着机体迅速耗尽，因此患者必须每周补充新的剂量。
为此，Sangamo研发团队试图寻找永久替代酶的方法。该公司设计了一种锌指核酸酶（ZFN）的基因编辑酶，将健康版本的基因插入被认为是安全的基因组区域。然后，使用一种病毒将编码核酸酶的DNA和健康的IDS基因植入患者的肝细胞，新加入的DNA序列通常会使患者产生健康的IDS酶。该方法是对传统基因治疗方法的改进，传统基因治疗方法不允许研究人员控制健康基因的插入位置。位置的不确定性曾引起业界对插入本身可能损害患者的其他重要基因功能的担忧。
此次试验中，两名受试者显示出尿液中IDS酶负责分解的糖类水平降低。接受较低剂量的另外两名患者则没有太大的变化。没有患者报告任何与治疗相关的严重不良事件。
但研究人员未能发现血液中IDS酶的量发生了相应的增加。Sangamo总裁Sandy Macrae表示，公司正在研究一种更灵敏的能够检测低水平酶的方法，他们认为患者体内的酶水平可能发生了增加，推测增加的酶可能会被继续需要IDS酶的组织迅速从血液中吸收掉了。他补充说，公司测试更高剂量的治疗时，可能会出现更清晰的答案。
然而，这种解释可能不足以安抚投资者的心情，Sangamo的股票在该试验结果发布后的几个小时内下跌了22％。试验小组将在今年晚些时候评估数据，更清楚地了解Sangamo编辑策略的治疗效果，以确定试验参与者是否在接受基因编辑治疗后可以彻底脱离治疗。
制药巨头看好 基因疗法成未来趋势
20年来，Sangamo一直在基因编辑领域，其开发的ZFN平台是一款强大的基因编辑技术，可用于特异性敲除基因或将治疗基因插入到精确位置，更是目前基因编辑的三大技术之一。今年初，辉瑞以1200万美元的预付款收购Sangamo治疗运动神经元疾病的基因疗法，将用锌指转录因子（ZFP-TFs）基因疗法来治疗C9ORF72基因突变引起的肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS），也称为渐冻人症，以及另一种叫额颞叶大叶性变性（FTLD）的神经变性疾病。同时，这笔交易也包括1.5 亿美元的潜在里程碑付款。
这是两家公司的第二次合作。此前，他们已就一款A型血友病基因疗法SB-525进行了合作，该基因疗法2017年开始进行1/2期临床试验。此外，Sangamo还将在病毒给药载体的生产和技术操作使用上与辉瑞合作。
5月份，Sangamo和赛诺菲子公司Bioverativ联合宣布，美国FDA接受了治疗镰状细胞病的候选基因疗法BIVV003的IND申请。这意味着可以开始临床1/2期试验来检验该疗法的安全性、耐受性和疗效。BIVV003是两家公司合作开发的一种利用ZFN基因编辑技术的自体细胞疗法，其优势在于不依靠病毒载体对基因进行编辑，从而避免病毒载体可能带来的副作用。
此外，Sangamo与制药企业Shire合作，开发一种ZFP Therapeutics，选择性地抑制突变型亨廷顿蛋白（HTT）的表达，同时保持正常基因的表达水平不变。
今年初，Sangamo还与Kite制药签署了一项协议，主要内容是授权Kite使用其ZFN技术进行基因修饰，以开发下一代细胞疗法，用于不同癌症的自体和异体治疗。（新浪医药编译/范东东）
文章参考来源：First test of in-body gene editing shows promise