很多人说，新药研发的历史，就是我们了解生物学的历史。随着我们对基础生物学理解的不断加深，诸多创新生物医药技术也随之而来。近年来兴起的癌症免疫疗法、CAR-T疗法、基因疗法、以及RNAi疗法，就是最好的案例。
说到生物医药历史上的突破，就不得不提Humira（adalimumab，中文名修美乐）。自2002年首次获批上市以来，它先后获批治疗10多种不同的适应症，为全球广大患者带来了福音。此外，作为“噬菌体展示”技术带来的第一款药物，它在医药研发史上有着特殊的意义，也在2018年诺贝尔化学奖的官方通稿中得到了大篇幅的介绍。
这一切，还要从60多年前说起……
类风湿关节炎：希望与灾难的交织
2002年的最后一天，美国FDA批准Humira上市，治疗类风湿关节炎。这种疾病在全世界范围内有超过500万名患者。由于自身免疫系统的异常，患者的全身多处关节会出现炎症和进行性损伤，导致关节变形。由于疼痛，患者正常的日常活动都会出现困难。
在Humira问世前的相当长一段时间内，面对疾病对关节的侵蚀，很多风湿病专家都束手无策。在20世纪50年代，人们一度曾看到“终止”这种疾病的希望——可的松等类固醇激素在治疗这种疾病上，表现出了惊人的治疗效果。有史以来第一次，我们不仅能缓解患者的痛苦，还能阻止他们的疾病进展。
▲可的松的立体分子结构（图片来源：Ben Mills [Public domain], via Wikimedia Commons）
可以想象，患者们对这种“神药”趋之若鹜。在接下来的十年里，成千上万的患者接受了可的松治疗。谁也没有想到，这竟然是一场噩梦的开始。
很快，药物的副作用就呈现了出来。在患者中，医护人员们观察到了皮肤损伤、骨质疏松症、糖尿病、免疫防御机制受损等严重的症状。而停用可的松后，患者的疾病又会复发，导致关节持续损伤。糟糕的是，患者没有其他可用的治疗选择。
十余年后，这段不幸的历史得到了重现。一类名为非甾体抗炎药（NSAID）的药物横空出世，被用于患者的治疗。但很快，流产、早产、肾衰竭、以及胃肠道损伤等副作用开始出现。
希望与灾难的交织，很好地形容了早期对类风湿关节炎的治疗状况。
意外的发现
有意思的是，在对另一种自身免疫疾病的研究中，我们找到了治疗类风湿关节炎的全新靶点。让我们把时针拨回到上世纪80年代初。当时，澳大利亚的免疫学家Marc Feldmann教授正在研究一种会导致甲亢的疾病。在这种疾病里，一些甲状腺细胞会过度表达一类可以激活免疫反应的分子，而这种分子增多的背后，则是细胞因子的刺激。
基于这个观察结果，Feldmann教授提出了一个大胆的假设，激发自身免疫疾病的，或许正是细胞因子。
为了验证这个想法，Feldmann教授决定从罹患自身免疫疾病的患者组织中，寻找是否含有过量的细胞因子。然而在他原本研究的疾病中，很难获取到足够量的炎症组织。于是，Feldmann教授决定从其他病变组织入手进行研究。当时，在类风湿关节炎的治疗中，医生经常会切除患病组织，以缓解患者的症状。这提供了足够的研究材料。
正如研究人员们所设想的那样，在类风湿关节炎患者的关节中，出现了大量促炎性的细胞因子。而且当细胞因子出现时，免疫调节机制是失控的。
顺着这个发现，研究人员们开始寻找可能治疗类风湿关节炎的方法。动物实验表明，IL-1是类风湿关节炎的潜在病因。那么，哪种细胞因子促发了IL-1的产生呢？
在患者关节中，有多种细胞因子在共同作用。当时，大多数人并不看好靶向单一细胞因子的治疗潜力。但Feldmann教授仍然决定一试究竟。
与另一位学者Ravinder Maini教授一道，Feldmann教授往培养基中加入了抑制各种细胞因子的抗体。和设想中一样，大部分的抗体都没有减少IL-1的产生。唯一的例外是作用于TNF-α的抗体。整整3天，它几乎完全抑制了IL-1的产生。
进一步的研究不但证实了TNF-α对IL-1产生的影响，还发现它可以抑制其他促炎症细胞因子的产生。一系列结果表明，仅仅阻断TNF-α，就可以明显缓解整个炎症反应。
▲导致类风湿关节炎的细胞因子级联反应（图片来源：参考资料[4]）
研发的瓶颈
找到靶点，研发新药，推动上市，造福患者……在理想化的世界里，新药似乎就应该这么诞生。然而事实却多了些曲折。
在最初的动物模型中，一切看起来还算顺利。世界各地的研究都表明，向关节炎小鼠注射TNF-α抗体后，关节肿胀和损伤都大大改善。也就是说，这个潜在治疗靶点在动物研究里得到了验证。下一步，就是推进到患者体内了。
然而，来自小鼠的抗体并不适用于人体。即便这些抗体可以结合人类的TNF-α，但由于其基因序列来源于小鼠，这些抗体在人体内会引起免疫反应，有潜在的危险副作用。为此，我们需要一款人源化程度更高的抗体，通过基因改造，使其和人体自身的抗体更为相似，以免诱导免疫反应。
但新抗体的开发并非一日之功。在20世纪90年代早期，一些公司已经通过基因工程，开发出了人-鼠嵌合抗体。虽然这种嵌合抗体的非人源成分更少，但人体免疫系统仍然会产生“中和抗体”，影响治疗效果。为了治疗人类患者，我们需要进一步增加抗体的人源化比例。
全人源TNF-α抗体的诞生
幸运的是，生物学从未停下发展的步伐。随着基因工程的发展，人类抗体可变区编码基因的分离，以及“噬菌体展示”这两项技术的引入，让抗体人源化这一任务得以大大简化。
“噬菌体展示”正是在2018年斩获诺贝尔化学奖的技术，最早由George P. Smith教授在1985年开创。它的原理不难理解——首先，科学家在噬菌体的外壳蛋白基因序列中引入外源基因。随后，这些外源基因会与噬菌体外壳蛋白共同表达，并展示在噬菌体表面。
根据需求，研究人员可以在这些噬菌体表面上筛选出具有一定特性的蛋白质。随后，他们将编码这些蛋白质的相应基因再次引入噬菌体体内。如此反复“演化”，可以得到人们所需要的蛋白质。
▲George P. Smith教授开创了“噬菌体展示”技术（图片来源：参考资料[6]）
生化学家Gregory Winter教授从中看到了全新的机会。他敏锐地意识到，通过噬菌体展示进行抗体定向演化，将有机会开发出更好的抗体药物。
1989年，Winter教授的重要合作伙伴，Richard A. Lerner教授带来了一项技术，通过噬菌体展示，可以产生一个巨大的抗体组合库。这一重要成果发表于《科学》杂志，引来了大量关注，也为后来的抗体工程带来了巨大的帮助。
同年，Winter教授成立了剑桥抗体技术公司（CAT），致力于使用全新策略对TNF-α的动物抗体进行改造。在对噬菌体展示的多个过程进行多次优化后，研究人员们得到了一种完全人源化的抗体。这款被命名为D2E7的候选药物，和当时所有部分人源化的嵌合抗体都不一样！
▲基于噬菌体展示的人源抗体技术（图片来源：参考资料[5]）
这些科学家们为抗体工程所赋予的全新构想，使得人源化抗体的生产与应用成为可能。而这些抗体大放异彩的时刻，就要到来！
加速临床验证
得到人源化的抗体后，人们立刻展开了多项实验，来评估D2E7在类风湿关节炎治疗上的效果与安全性。首先，三种不同的体外细胞体系都表明，D2E7的确具有中和TNF-α的生物活性。在类风湿关节炎的小鼠模型中，对照组的小鼠出现了严重的关节炎，伴有软骨破坏和骨质侵蚀。而在D2E7的治疗下，实验组的小鼠，各种关节炎症状都消失了，且关节组织未出现病理学变化。
出色的临床前数据，让研究人员对这款抗体的潜力充满期待。随后，它也顺利进入了人体试验阶段。在首个人体试验中，D2E7表现出了非常令人鼓舞的治疗数据——在三个最高治疗剂量组中，40%-70%的患者达到了DAS和ACR 20缓解状态（美国风湿病学会疗效评估标准）。在安慰剂对照组中，这一比例只有19%。此外，这款疗法起效快速，给药24小时到一周内就能发挥功效，并在给药1-2周后达到最大疗效。临床数据同时也确认了D2E7的安全性。
在四项大型3期临床试验中，这款疗法的效果得到了确凿的证明。超过2000名类风湿关节炎患者的数据显示，在D2E7的作用下，治疗组比对照组显示出了更为显著的改善，部分患者甚至达到了3年以上的缓解。基于这些优秀治疗结果，D2E7在2002年的最后一天获美国FDA批准上市，治疗中度至重度活动性类风湿关节炎患者。这些患者之前对传统的疗法无反应，急需新型治疗方案。
这也是全球首个获批的全人源抗体。以修美乐（Humira）之名，它创下了一个又一个的新纪录。
造福更多疾病患者
获批上市，只是这款抗体造福患者的起点。随着在类风湿关节炎中的成功应用，科学家们也开始探索修美乐在其他具有相似炎症机制的慢性疾病中，具有怎样的疗效。
根据公开信息，目前修美乐在全球范围内，已有15个适应症获得批准，在全球超过100个国家和地区给患者带来新型的治疗方案。2010年，修美乐于中国上市，目前已获批治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、以及中重度斑块状银屑病。
回溯历史，距离Feldmann教授第一次将细胞因子与免疫疾病联系到一起，已经过去了近40年。这些年里，众多科学家不断推动科学进展与临床转化，才让修美乐的诞生成为可能。自上市以来，这款重磅疗法迄今已治疗了超过100万名罹患免疫疾病的患者，也大大改善了类风湿关节炎患者的残疾率。这正是医学转化给人类带来的卓越贡献。
参考资料
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