作者： 路人丙
新闻事件
赛诺菲与MyoKardia宣布将终止在心肌异常药物的开发合作，MYOK将获得所有在研药物权益，包括正在三期临床的肥厚性心肌症（HCM）药物mavacamten和正在二期的充血性心肌病（DCM）药物MYK-491。MYOK CEO说这次分手与这两个药物的疗效和安全性无关，是因为赛诺菲要求增加美国市场权益和扩展适应症。但赛诺菲说这是投资优先次序重新调整的结果，所以令人怀疑赛诺菲对这些产品市场前景缺乏信心。受此消息影响MYOK股票下滑14%。
药源解析
MYOK是2012年由Thirdrock支持成立的公司，2014年与赛诺菲合作，目前为止赛诺菲已投入2.3亿。MYOK虽然手上有4.1亿现金，但现在要负责所有开发费用。此前协议赛诺菲负责50%的mavacamten和100%的MYK-491的开发成本，以换取美国以外权益。更重要的是MYOK将独立注册、推广这些产品，即使这两个药物临床试验成功开拓这样一个全新市场对一个生物技术公司来说并不容易。如果不是赛诺菲主动退出MYOK不应该放弃这个合作。
HCM并非罕见病，约影响千分之二人口。患者因为肌凝蛋白变异造成心肌无法正常放松，导致心输出量超过正常值，最终导致心脏肥大和纤维化。一个著名的患者是NBA球星Reggie Lewis，在一次训练中因HCM死亡。肌凝蛋白是个ATP酶，通过水解ATP为提供心肌动力来源。肌凝蛋白变异会导致肌凝蛋白与肌动蛋白结合时间延长，令心肌无法正常放松。Mavacamten是一个通过细胞筛选发现肌凝蛋白别构调控剂，高剂量组去年在一个10人参与的小型二期临床显示降低左心室流出道（LVOT）梯度（从125降低到19）和增加最大耗氧量。现在三期临床EXPLORER-HCM已经开始，预计今年下半年完成招募患者。DCM则是相对较小的疾病，MYK-491也刚刚开始二期临床，所以价值较低。这类患者心肌比正常人更薄，充血能力低于正常人。美国有近百万这两类患者。
Mavacamten虽然可以算是完成了概念验证，但这个二期临床没有对照组、病人数也很少。而肌凝蛋白有300多种已知变异，所以患者还是存在异质性问题。三期临床是个220人左右的对照试验，注定患者更复杂。一级终点是最大耗氧量改善至少1.5毫升/公斤/分钟，而这是低剂量Mavacamten在二期临床错过的终点，所以这个三期还存在不少变数。另外多数HCM患者没有明显症状，虽然增加心率不齐、心梗等心脏病风险但据说寿命与正常人差别不大，这是和NASH一样需要大药厂帮助拓展的市场。即使减肥这样容易诊断的大众病如果疗效不是特别显著没有市场经验的企业也难以有效建立，Orexigen和Vivus都在这方面载过跟头。
赛诺菲曾经开发出药王波立维和PCSK9抗体Praluent，对于心血管药物开发经验丰富。波立维也是一个表型筛选、优化得到的药物，赛诺菲对这类药物开发应该没有什么恐惧，主要原因可能是对心血管药物市场和这两个产品缺少信心。Praluent尽管显示CV收益后降价50%仍然受到支付部门刁难，最近有人说这个产品还需要再降价80%。诺华的心衰药物Entresto也是市场吸收缓慢，尽管降低20%死亡率。心血管疾病仍然是主要致死因素，但目前的市场环境令厂家退避三舍。