阿兹海默病是全世界最为流行的神经退行性疾病，其病理特征为β淀粉样蛋白和tau蛋白的积聚，患者则会表现出认知能力的不断下降。这一疾病虽然对人类影响重大，但新药研发之旅却是困难重重。据统计，1998年到2017年期间，开发阿兹海默病新药的146次尝试均告失败，20年来只有4款药物成功获批控制病情，成功与失败的比例为1：37！
痛定思痛，科学家们开始反思，我们对于阿兹海默病的理解是否存在偏差。譬如，近期一个很流行的观点认为，β淀粉样蛋白的沉积不是“因”，而是“果”。它更像是大脑免疫系统对抗感染后留下的痕迹。无独有偶，许多研究也将病毒感染、细菌感染和阿兹海默病联系到了一起，试图从全新角度解决这一顽疾。
3月15日，顶尖学术期刊《细胞》上刊登的一篇论文，则让人感叹科学家们的脑洞可以有多大：来自麻省理工学院（MIT）的蔡立慧教授团队发现，我们有望使用特定频率的光和声音来治疗阿兹海默病！在小鼠实验中，研究人员不仅减少了疾病的病理特征，还提高了小鼠的认知能力。
▲本研究的通讯作者蔡立慧教授（图片来源：蔡立慧教授实验室官网）
这可不是科学家们一拍脑袋想出来的办法。事实上，蔡立慧教授团队在阿兹海默病领域已辛勤耕耘多年。在2016年12月，她的团队就在《自然》杂志上发表研究论文，发现每秒闪动40次（40赫兹）的光能激发大脑的γ脑电波，减少小鼠大脑中的β淀粉样蛋白。
这一研究结果虽然有趣，实用价值却甚为有限。这是因为在小鼠大脑中，只有“视觉中枢”的β淀粉样蛋白有所减少，而视觉中枢并不是阿兹海默病发生进展的关键区域。如果有什么方法可以影响到控制记忆的海马体，转化为人类疗法的潜力才会更大一些。
这正是蔡立慧教授团队本次带来的突破。研究人员们发现，40赫兹的声音，同样可以激发大脑里的γ脑电波。但与光不同的是，这些声音不仅会影响“听觉中枢”，还能够影响到海马体中关键的CA1部位，以及内侧前额叶皮质（mPFC）。这些结果表明“声音疗法”有可能会改善海马区的神经活性。
在接下来的小鼠实验中，这一想法得到了验证。在6个月大的阿兹海默病小鼠模型中，研究人员们评估了“声音疗法”的效果。实验发现，在7天的疗程后，“40赫兹”组的小鼠，其物体识别能力与空间识别能力均有所提升，反映了它们认知能力的加强。相比之下，没有接受声音刺激，或是接受随机频率声音刺激的小鼠，其认知能力则没有变化。
▲在运动能力保持不变的情况下，经过40赫兹的声音“治疗”，小鼠的认知能力出现提高（蓝色）（图片来源：《细胞》）
认知能力得到改善的背后，小鼠的大脑里也发生了变化。研究人员们发现，这种“声音疗法”可以减少小鼠模型中，听觉中枢以及海马体里的β淀粉样蛋白。与此同时，大脑内行使吞噬作用的小胶质细胞数量有所增加，大脑内的血管直径也有所扩增。这些发现暗示，大脑有可能通过这些机制清除β淀粉样蛋白。
有趣的是，当40赫兹的声音与光联合使用时，在激发小胶质细胞反应，以及清除β淀粉样蛋白上，似乎还能起到更好的效果。“小胶质细胞堆叠在β淀粉样蛋白的周围。” 蔡立慧教授说道。
▲声音和光的双重作用下（左），小鼠脑中的β淀粉样蛋白相较对照组（右）有明显减少（图片来源：Gabrielle T. Drummond）
研究人员坦诚，他们并不清楚为何40赫兹的声音刺激会造成如此广泛的影响。“为什么这种特定的刺激会影响所有方面？” 蔡立慧教授补充道：“这是一个尚未解决的问题。”
研究人员们同样指出，这项研究所观察到的结果，基于经过基因编辑的小鼠模型。这些结果能否在人体上重现，依旧需要更多的研究来证实。如果它被证实安全有效，无疑将会极大地改变阿兹海默病的治疗格局。我们期待早日看到这一天的到来！
▲本研究的图示（图片来源：《细胞》）
参考资料：
[1] Anthony J. Martorell et al., (2019), Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.014
[2] Flickers and buzzes sweep mouse brains of Alzheimer’s plaques, Retrieved March 14, 2019, from https://www.sciencenews.org/article/sound-light-mice-brains-alzheimers-plaques
原标题：今日《细胞》重磅：阿兹海默病神奇新疗法！可提高小鼠认知能力