作者：司铁
2018年是医药圈动荡不安的一年，在疫苗、带量采购风波过后，A股医药上演了冰火两重天。仿制药行业前途“黯淡”，迎来有史以来最大的挑战。不过2018年最让我们欣慰的莫过于国内医药研发开始迈入了正轨，新药研发的大环境得到了大大改善。我们迎来中国最璀璨的新药时代，百舸争流，万物霜天竞自由。
而且这种新药研发俨然有了一种引力，相信未来多年内，国内新药将浩浩荡荡，接踵而至，川流不息。继上篇盘点了2018年上市的1类新药后，这篇我将盘点2019年有望上市的1类新药，如有遗漏纰漏，望请指正。此外，还有很多重磅1类新药处于NDA、BLA阶段，如用于心力衰竭的重组人纽兰格林、治疗高胆固醇的海泽麦布、乳腺癌的优替德隆……将在下期为大家奉上。
1、聚乙二醇洛塞那肽
聚乙二醇洛塞那肽是在艾塞那肽的结构基础上进行氨基酸改造及经聚乙二醇（PEG）化修饰而研发的一种长效GLP-1受体激动剂，由江苏豪森研发（江苏恒瑞曾开展其临床研究），用于治疗2型糖尿病。2017年12月6日，洛塞那肽的上市申请获得CFDA受理承办，有望在2019Q1上市。
GLP-1受体激动剂优点在于其降血糖的同时还具有额外的心血管收益，而且可以减少食物摄取和延缓胃排空，有利于控制体重（减肥药），低血糖事件的发生率明显低于胰岛素。人体的GLP-1半衰期非常短，早期改造后的GLP-1受体激动剂半衰期有了一定提高，不过每天给药的优势还是不够明显。而近几年上市的每周注射1次的长效GLP-1受体激动剂，无疑对于需要终生给药的糖尿病患者来说是个利好消息，也成为未来治疗的主流方向。
糖尿病市场上，胰岛素由于仿制药的冲击，市场表现大不如以往，DPP-4抑制剂受制于专利到期，市场份额日渐萎缩。GLP-1受体激动剂凭借其临床上的优势，成为了糖尿病市场最大的增长动力，市场上春风得意。礼来公司的度拉糖肽和诺和诺德的利拉鲁肽交相呼应，都具备了超级重磅的潜质。
目前国内GLP-1激动剂市场份额占比远低于国际水平，长效GLP-1受体激动剂市场潜力巨大。豪森的洛塞那肽为每周注射1次的长效GLP-1受体激动剂，这个本土糖尿病药物无疑被寄予了厚望。
在国内竞品这方面，诺和诺德的利拉鲁肽为每日注射，市场反响平平。礼来的度拉糖肽虽然也进入优先审评阶段，不过速度略慢于豪森的洛塞那肽。
2、卡瑞利珠单抗
卡瑞利珠单抗是由江苏恒瑞有限公司研发，目前处于BLA申请阶段，针对既往接受过至少二线系统性治疗的复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者，有望在2019年Q1上市。
PD-(L)1单抗的优势一言以蔽之，就是一旦奏效能够长期存活，不过缺点也非常明显，在大部分肿瘤单药使用，应答率不高，除个别肿瘤外：黑色素瘤、霍奇性淋巴瘤。
因此，国内药企往往选择了这几类适应症作为首选，以此来提高审批速度，尽快进入国内PD-(L)1单抗市场。君实选择了黑色素瘤，百济神州、恒瑞、信达递交的上市申请都是霍奇性淋巴瘤。
君实、信达、百济神州都是现阶段冉冉升起的研发新锐，虽然生物药物研发实力不俗，不过与在国内根基甚深的恒瑞是难以媲美的。PD-1单抗除了要比拼性价比外，还更加注重新药市场推广的能力与临床疗效。
恒瑞，作为国内研发一哥，在肿瘤新药上市、后续推广、医保目录都积累了不错的经验。2014年上市了胃癌新药阿帕替尼，2018年用于化疗升白的硫培非格司亭（19K）上市，乳腺癌药物吡咯替尼更是被誉为口服版的赫赛汀。
此外，PD-1在个别肿瘤适应症外，临床都为联合用药。恒瑞公司积累的肿瘤产品线也为后续适应症获批积攒了优势。如2018年12月，SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝癌的国际多中心III期临床试验即将在美国、欧洲和中国同步开展，也彰显出了恒瑞在这次攻坚战的信心。
3、艾维替尼
马来酸艾维替尼是由艾森自主研发的国内首个三代EGFR抑制剂，用于治疗具有EGFR突变或耐药突变的非小细胞肺癌，现处于中国NDA申请阶段，有望在2019年Q1上市。
EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，大约17%的NSCLC患者发生EGFR突变，中国等亚洲国家突变概率高达30%以上。第一代EGFR-TKIs，主要采用与ATP竞争性结合的方式，对于在19号外显子的缺失突变和21号外显子的点突变（占90%）的EGFR进行抑制。
第一靶向药物虽然疗效显著，但2/3的患者都会在使用药物1-2年出现抗药性。其中50%的患者都发现了T790M的突变，针对T790M突变的抑制剂就是现在所说的第三代EGFR抑制剂。
目前，一代EGFR抑制剂受制于专利到期的影响，整体市场出现了下滑现象。2018年12月的带量采购，阿斯利康降价65%才拿下了吉非替尼的市场，一方面是由于一代EGFR抑制剂已经日薄西山，竞争惨烈；更主要是随着第一代的普及会贡献出更多T790M突变耐药的患者，为奥希替尼的市场提供稳定增长的动力。
2016年ESCO年会公布的临床I/II期（NCT02274337）研究数据中，结果显示ORR和DCR分别为41.7％和75.0％。在≥350mg阿维替尼组中，ORR和DCR分别为57.6％和87.9％; 与每天一次给药相比，每天两次给药的ORR（分别为33.3和66.7％）和DCR（分别为77.8和94.4％）更好。
虽然，艾维替尼在临床疗效上表现出不俗的苗头。不过它需要直面的是至今最好的EGFR抑制剂，奥希替尼通过一系列大规模临床试验已经荣膺了NSCLC一线用药。此外，奥希替尼在今年医保目录谈判中，降价71%进入了医保目录。
4、氟马替尼
氟马替尼为豪森医药自主开发第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，药物能够改善部分伊马替尼耐药患者的临床治疗效果，安全性、耐受性良好。
18年《我不是药神》电影的上市也让伊马替尼和慢性髓性白血病（CML）一时在朋友圈广为流传，能够将CML治愈的神药名声不胫而走。而如今，以前让患者倾家荡产、游走于法律之间的天价药——伊马替尼，也因为专利到期，跌下神坛，价格大幅下降被纳入了医保。
18年12月底，豪森的伊马替尼在4+7带量采购中降价26%成功中标。此外，这次将获批的氟马替尼对野生型和伊马替尼耐药的Bcr-Abl突变细胞作用都强于伊马替尼。一言以蔽之：不仅活性比你好，还能解决你耐药的问题。
相信，豪森手握仿制药伊马替尼与升级版氟马替尼，可以在国内CML市场竞争中游刃有余。
5、赞布替尼
赞布替尼由百济神州研发，对复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）及复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的NDA申请已于2018年获NMPA受理，有望在2019Q3上市。
不过，赞布替尼更加让人啧啧称赞莫过于它的临床疗效，有望成为BTK抑制剂中的best-in-class药物。对慢淋白血病的临床试验中，赞布替尼的客观缓解率高达94%（伊布替尼为87%），套细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症（WM），赞布替尼的客观缓解率分别达到了88%和92%！服药药物两年后，伊布替尼组有大约70%患者没有进展，赞布替尼组更是高达90%以上。总之，赞布替尼对比目前最畅销的BTK抑制剂依布替尼完全不落下风。
2016年，赞布替尼获得FDA的3项孤儿药资格认定，分别用于治疗套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病。2018年7月，赞布替尼获得FDA的快速通道资格用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者。2019年1月15日，百济神州的BTK抑制剂赞布替尼获FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗先前至少接受过一种治疗的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者，成为首获美突破性疗法认定的中国本土抗癌药。
临床疗效的巨大突破、国际化的视野、FDA都为之倾倒，赞布替尼值得大家的誉满之词和丰厚的市场回报。
6、替雷利珠单抗
百济神州研发的替雷利珠单抗，治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤的上市申请获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理，有望在2019Q3上市。
百济神州，凭借一流的药物研发水准、国际化视野，被誉为国内的“基因泰克”已经跻身为国内一线创新制药之列，甚至在国际上也受到了诸多制药巨头的青睐。
百济神州通过转让在研产品的开发权，与美国肿瘤巨头新基公司共同开发其PD-1抗体，获得了对方约2.63亿美元的预付款、1.5亿美金的股权投资、未来高达9.8亿美元的里程碑付款。后来由于19年新基被BMS收购后，这次的合作就此戛然而止，当时还对百济神州的股价造成不少的冲击。不过这也凸显出百济神州PD-1单抗的成色和其良好的市场前景。
同时百济神州与勃林格殷格翰达成合作，勃林格殷格翰将在数年内拥有替雷利珠单抗的独家生产权(期限有可能延长)，而百济神州也获得了未来勃林格殷格翰在中国为其扩大产能的数项优先权。
在适应症获批上，替雷利珠单抗虽然目前是四家单抗最晚的一个。不过其在多个重大适应症获批上，却处于前列。非小细胞肺癌、肝细胞癌和食管鳞状细胞癌都处于临床III期试验。
之前也说过，霍奇性淋巴瘤只是进入PD-1单抗市场的入场券，决定成败更多是后续市场推广、临床疗效和适应症的数量。
7、甘露寡糖二酸
甘露寡糖二酸是由中国海洋大学和中国科学院上海药物研究所共同研发，后来授权给上海绿谷制药有限公司，治疗轻中度阿尔茨海默病已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理，有望在2019Q4上市。
阿尔茨海默病未来强大的市场潜力和近乎99%的临床失败率让药企对它爱恨交织，近几年不乏有多个制药巨头在里面翻了跟头：2012年，辉瑞和强生在2400人的试验中失败；2014年，罗氏的gantenerumab在大型Ⅲ期也以失败告终；2016年，礼来公司AD药物 solanezumab在Ⅲ期临床试验最后阶段宣告失败；2017年2月，默克宣布停止AD新药Verubecestat的临床试验……
不信抬头看，试问AD饶过谁，这些药企的惨痛教训仿佛历历在目，让无数后来者多了一份敬畏之心。这其中很多一部分原因都是科研界对于AD的发病机制不太明朗，为β淀粉样蛋白假说与Tau蛋白假说争吵得喋喋不休。
而作为天然药物的甘露寡糖二酸（GV-971）是从海藻中提取的海洋寡糖类分子，或许有可能跳出之前研发的迷路中。不同于传统靶向抗体药物，GV-971能够多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白（Aβ），抑制Aβ纤丝形成，使已形成的纤丝解聚为无毒单体。甘露寡糖二酸还通过调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症，阻止阿尔茨海默症病程进展。
2018年7月GV-971的临床三期试验结果被公布出来，GV-971在认知功能改善的主要疗效指标（用药36周后阿尔茨海默症评定量表认知部分的变化情况）上达到预期，具有显著的统计学意义和临床意义。
甘露寡糖二酸的一旦上市，不仅对于国内新药鼓舞巨大，或许也是十几年全球AD药物研发的慰藉。
8、恩莎替尼
2018年12月26日，由贝达研发的恩莎替尼在中国的NDA获得NMPA受理，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），并于近日纳入优先审评。
ALK突变在肺癌素有“钻石突变”的美誉，虽然5%左右的ALK突变比例远低于EGFR突变，不过患者整体生存期长，目前平均超过了4年之久。
作为肺癌靶向药物起家的贝达，推出了国内首个靶向肿瘤药物--EGFR抑制剂埃克替尼，市场上大获成功，单药造就了如今百亿身价。不过一代EGFR抑制剂的专利到期也对贝达造成不小的冲击，7年之后，贝达再次推出了国内首个ALK抑制剂恩莎替尼。
2018年3月，爱莎替尼的一项I/II期临床数据公布，结果显示针对新确诊的ALK阳性肺癌患者，爱莎替尼有效率高达80%；针对克唑替尼耐药的患者，有效率也高达69%。作为二代ALK抑制剂，爱莎替尼在疗效、耐药问题上超过了一代抑制剂克唑替尼。
不过它最大的竞争对手莫过于罗氏的艾乐替尼，艾乐替尼一线ALK获批，市场快速增长，接着在国内获批，已经成为了ALK抑制剂市场最大的头牌。
贝达的爱莎替尼能否像它的前辈一样，在疗效稍显劣势的情况下，依靠价格和政策的因素，拿下较大的市场份额了？总体来说，爱莎替尼的上市可以让管线单薄的贝达暂缓燃眉之急，为其进一步的飞跃奠定基础。