辉瑞与合作伙伴礼来近日公布了非阿片类新型止痛药tanezumab治疗骨关节炎（OA）III期临床研究（A4091058）的顶线结果。该研究旨在比较两种剂量tanezumab（2.5mg和5mg）与非甾体抗炎药（NSAID）治疗中度至重度髋关节或膝关节OA患者56周的疗效和长期（80周）安全性。结果显示，仅高剂量tanezumab表现出显著疗效，但同时关节安全事件发生率明显升高。
A4091058是一项随机、双盲、阳性药物对照、多中心、平行组研究，在中重度OA患者中开展，评估了tanezumab皮下注射给药相对于口服NSAID治疗56周的安全性和疗效。研究在全球（包括美国、欧洲、亚洲、拉丁美洲）开展，共入组3021例患者，这些患者对对乙酰氨基酚和曲马多或阿片类药物（或不愿服用阿片类药物）治疗疼痛缓解不足或对这些药物不耐受，在筛查进入研究前接受稳定剂量NSAID治疗并且在随机化分组前至少从中获得了一定治疗受益。患者平均患有OA约8年时间，基线为西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）疼痛评分7分（总分10分），研究开始时患者还报告疼痛对其日常生活中的功能产生了显著的影响。
患者以1:1:1的比例随机分组，在56周治疗期内接受两种剂量tanezumab（2.5mg和5mg，每8周一次皮下注射）或口服NSAID（萘普生500mg、塞来昔布100mg或双氯芬酸缓释75mg，每日口服两次）；研究还包括24周安全随访期。研究主要安全终点是评估80周期间（56周治疗期+24周安全随访期）的关节安全性，包括对快速进行性骨关节炎（RPOA）1型或2型、软骨下功能不全骨折、原发性骨坏死或病理性骨折判定结果的综合衡量。共同主要疗效终点评估了从基线至第16周WOMAC疼痛分量表、WOMAC机体功能分量表、患者对OA总体评估（PGA）的变化。
结果显示，在第16周疗效分析时，与NSAID治疗组相比，高剂量（5mg）tanezumab治疗组达到了三个共同主要终点中的两个：疼痛和机体功能表现出统计学意义的显著改善，但患者对OA总体评估的变化没有达到统计学上的显著差异。而低剂量（2.5mg）tanezumab治疗组与NSAID治疗组相比在疼痛、机体功能、患者对OA总体评估均没有达到统计学上的显著改善。
研究中有10例患者死亡，9例发生在tanezumab治疗组、1例发生在NSAID治疗组，无一例被认为与治疗相关：5例发生在治疗期间，5例发生在治疗期后。第80周开展的安全性分析显示，与NSAID治疗组相比，tanezumab治疗组关节安全事件发生率更高，且差异具有统计学意义。
具体数据为，主要复合关节安全性终点的发生率：tanezumab 5mg组、2.5mg组、NSAID组分别为7.1%、3.8%、1.5%。RPOA占复合关节安全终点观察到的大多数事件，在tanezumab 5mg组、2.5mg组、NSAID组发生率分别为6.3%、3.2%、1.2%。tanezumab治疗组观察到的大多数RPOA事件（81%）为RPOA 1型。tanezumab 5mg组发生1例骨坏死，2.5mg组或NSAID组未发生。tanezumab 5mg组、2.5mg组、NSAID组分别发生7例、6例、4例软骨下功能不全性骨折，各组未发生病理性骨折。关节置换率方面，tanezumab 5mg组、2.5mg组、NSAID组分别为8.0%、5.3%、2.6%。
辉瑞全球产品开发部tanezumab开发团队负责人Ken Verburg表示，“我们正在依据近期的III期结果分析这些安全发现，以评估tanezumab下一步可能采取的措施。我们计划与监管部门一起审查我们的tanezumab临床开发项目的全部数据。”
礼来生物医药总裁Christi Shaw表示，“礼来和辉瑞认识到骨关节炎患者群体中存在的巨大未满足医疗需求，我们致力于了解来自这些研究的结果。”
NGF抑制剂类止痛药：安全问题10年后再现，未来的路要走向何方？
Tanezumab是一种人源化单克隆抗体，选择性靶向结合并抑制神经生长因子（NGF）发挥作用。在受伤、炎症或慢性疼痛时，体内NGF水平升高。通过选择性抑制NGF，该药物可有助于阻止肌肉、皮肤和器官产生的疼痛信号到达脊髓和大脑。tanezumab具有一种新的作用机制，与阿片类药物和其他镇痛药（包括NSAID）不同。在迄今为止的研究中，tanezumab还没有观察到成瘾、误用或依赖的风险。
Tanezumab由辉瑞研制，2013年礼来与其签订18亿美元协议进行共同开发和商业化。2017年6月，美国FDA授予该药治疗OA及慢性下腰痛(CLBP)的快速通道资格。
值得一提的是，在过去一年tanezumab已通过了一系列的III期临床研究，在三项OA和CLAP研究中至少一种剂量达到了主要终点。然而，这些研究也未能消除长期存在的安全问题。这些问题在大约10年前就曾在NGF抑制剂领域出现。
辉瑞和礼来此次公布的数据，进一步指明了NGF抑制剂的安全问题，同时也增加了行业对tanezumab疗效的质疑。这促使Wolfe Research分析师Tim Anderson对该药的前景敲响了警钟：“对我们而言，这款药物的命运很可能已经结束了，首先是从监管角度，其次是商业角度。”
此次临床显现出的安全问题与早期对NGF抑制剂的研究一致，这类药物在十年前就因接受实验药物的患者关节置换率较高而不被看好。从那时起，对阿片类止痛药造成伤害的不断提高的警报已经造成了对非成瘾止痛药的迫切需求，这意味着过去监管机构、医生和患者认为不可容忍的不良事件现在可能是可以接受的。
然而，即使考虑到tanezumab的这一有利环境，礼来和辉瑞对最新数据以及对这款NGF抑制剂前景影响的反应也很低调。目前，再生元和梯瓦也有一款NGF抑制剂fasinumab处于后期临床开发。Tanezumab再次呈现的关节安全事件无疑也会对该药的前景带来影响。（新浪医药编译/newborn）
文章参考来源：
1、Pfizer and Lilly Announce Top-Line Results From Long-Term Phase 3 Study of Tanezumab in Patients With Osteoarthritis
2、RIP tanezumab? Eli Lilly, Pfizer spotlight alarming safety data for NGF pain drug in PhIII
3、Lilly, Pfizer's phase 3 pain data show mixed efficacy, clear safety issues