作者：许关煜、李敏华
一项具有里程碑意义的新药批准将细胞和基因治疗推向制药工业面前，这个领域的迅速进展也带来了重大挑战。
基因治疗时代已经来临
5月26日，诺华公司的Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xxxx）获得美国FDA批准。这是一种治疗致命疾病脊柱肌肉萎缩（spinal muscular atrophy，SMA）突破性基因取代疗法。罹患严重型SMA的婴儿在2岁之前就会丧命，以往根本没有任何治疗办法，因此这是一个惊人的进步。在临床试验中，几乎所有接受治疗的婴儿全部存活并且不再需要永久呼吸支持。Zolgensma的获准具有里程碑意义，开创了一次性基因治疗的新时代，也显示出基因和细胞治疗对付广泛疾病的重要作用。
2018年，诺华收购后来成为其麾下的生物技术开发机构AveXis后，12月3日提交了Zolgensma治疗生物制剂许可申请（BLA），被FDA给予优先审评待遇。
诺华公司的Zolgensma和Spark公司的Luxturna是预计将进入市场的实验性基因治疗浪潮中的先行者。Spark公司的Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl）于2017年12月获准，用于治疗罕见的遗传性致盲性视觉丧失。
基因治疗的下一个关键研究项目可能会出现在血友病中。多家公司正以它们的血友病A候选药物进入市场进行竞争，其中BioMarin制药公司走得最远。今年5月，该公司宣布其其Valrox（valoccogene roxaparvovec），已经达到美国和欧盟监管审查的预定临床标准目标要求，计划近期提交申请。
由于有明确的目标、患者群体较小和监管部门的积极支持等诸多因素结合，与传统的小分子或生物制剂相比，开发基因疗法的速度显得更快。它可以通过识别一个目标并选择一种最佳的分子或基因构建体（gene construct），在相当短的时间内完成研究开发。基因治疗研究规模较小，特别是在罕见疾病中，预期的治疗效果很好，因此仅需要较少的患者来证明疗效。
FDA预计到2025年每年将批准10到20种细胞和基因治疗产品。根据推测：在未来10年或15年内，基因治疗领域可能最终会变得像今天的小分子产业那样“平常”。
据报道，目前正在开发的大多数基因治疗使用灭活的病毒载体，例如腺相关病毒或慢病毒（lentiviruses），以递送校正的基因。这些载体可以集中到肝脏中，预计在接下来的3~5年内，基因疗法将开发以肝脏为中心的所有肝病治疗剂。
医疗支出的难题
基因疗法在成功的同时也带来了关于经济上是否负担得起和患者的可获得性等业界尚未找到明确解决方案的一系列重大问题。
诺华为Zolgensma做出的定价为210万美元，使其成为有史以来推向市场的最昂贵的药物。
位于新英格兰的哈佛朝圣者医疗保健（Harvard Pilgrim Health Care）机构首席医疗官米歇尔·谢尔曼（Michael Sherman）表示：关于支付“这个问题实际上是你准备如何将它（Zolgensma）纳入医保支付范围，而不是对它说不。”这表示，医保机构愿意承担社会责任。但天价毕竟难以承受，诺华公司制定出一项分期付款计划，在五年中付清，这是与医保公司经过长时间讨论得出的结果，哈佛朝圣者医疗保健在一年多前开始就Zolgensma与诺华进行谈判。
Sherman谢尔曼表示，这种（分期）支付计划还没有达到双方所希望的实质性确认，反映了美国医疗保健体系在支付这类一次性治疗剂方面的限制。政府政策层面“规则”还没有理顺。
美国25年前颁布的医疗补助“最优价格”规定要求州医疗补助机构争取固定费率获得法定折扣，或者与其它地方的制药商比对取得更大折扣。商讨中折扣问题似乎没有触及。医疗补助最佳价格限制是制药公司和医保机构希望就Zolgensma付费达成创新协议的最大障碍。
类似的逻辑适用于Luxturna。
并非所有基因治疗产品都具有令人信服的功效。Luxturna和Zolgensma的支付相对容易被医疗保险公司所接受。
在血友病领域，现有的治疗手段可以让医疗保险公司说不，并且基因治疗的效果不确定性问题使得基于治疗结果的协议变得更加棘手。例如，BioMarin最近公布的三年数据似乎表明凝血因子表达有持续下降趋势。该公司对Valrox的定价在200万至300万美元之间。
谢尔曼与其它基因治疗药开发人员进行了类似的会谈，包括BioMarin、Spark、Sarepta Therapeutics [MYO-101，用于肢体束带肌肉萎缩症（LGMD）。今年2月公布了I/II期研究积极结果]和Bluebird bio（用于β-地中海贫血的基因疗法Zynteglo，LentiGlobin™，已在欧盟获准），这些都是基于上述障碍被移除情况下的预计。
希望基因治疗的迅速发展日后可能会突破某些限制。
面临的问题和挑战
① 多种基因引起的疾病治疗研究难度增加
FDA生物制品评估和研究中心（CBER）主任彼得·马克斯（Peter Marks）指出，基因治疗在解决由多种基因引起的疾病方面将比Luxturna和Zolgensma那样针对单一基因缺陷的疾病会面临更多的挑战。
Zolgensma等首批基因疗法的临床结果的判断和解释比较简单。而更多不确定的作用机制则会增加许多当前实验性药物的“生物学”风险，这些药物研究开发过程中往往仅得到关于它们如何起作用的朦胧概念的支持。
在我们对病理生理学尚不了解或缺乏了解的领域，基因疗法面临的挑战将形成一个更大的开发计划，难度倍增，势必会更加昂贵。
一些生物技术公司已经在追求那些更加困难的多基因目标。帕金森病就是一个例子。Axovant和Voyager治疗剂公司正在开发用于这种神经退行性疾病基因疗法。
② 规模化生产
新的挑战中另一个紧迫而重要的问题是：需要找到如何将这种基于DNA的治疗可靠地实现规模化的切实可行途径。与小分子或生物制剂不同，基因疗法的制造仍在探索中。例如，用于在人类中提供这种治疗剂的病毒载体的供应短缺是开发人员要面对的一个障碍。开始和中途阶段成功的可能性较大，而基因治疗剂的制造倒可能是成功的牵制步骤。
迄今为止，细胞和基因疗法的监管审查主要集中于所谓的化学、制造和控制——制定治疗方案的细节。由于单一基因缺陷导致的生理障碍可被明显地识别，因此基因治疗药如何起作用的临床问题较少被深入研究。从而，人们又将转向传统药物开发时有过的担心。临床数据实际上很重要，因为必须弄清楚所开发的基因疗法实际上是否真的有效和是否长期有效？这个问题必须从开始就给予充分重视。
谨慎监管
基因治疗产品是针对基因异常引起的疾病，可在相当短的时间内、完成研究开发基于较小规模临床试验数据，因此对安全性存在长期担忧，需要制药商在初始治疗后很长时间内对患者进行监测。
美国引领基因治疗领域是不争的事实。它的经验可供借鉴。CBER具体负责基因治疗产品审批和监管。FDA现行对细胞和基因治疗产品的监管法规，可见《细胞和基因治疗指南》（Cellular & Gene Therapy Guidances）。
在基因疗法取得进展的形势下， CBER负责人马克斯仍然对FDA快步推行采用临床前数据的理念持谨慎态度。
马克斯指出：人们不想再出现另一位杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）。这是一名患有罕见的鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症青年，1999年在接受实验性基因治疗后去世。不过，也不能倒退。好消息是人们现在对基因治疗有了更多的了解，环顾正在进行的一些临床试验的情况，显然不需要太多顾虑，甚至退缩。
作为监管机构对促进基因疗法研究开发的举措需要谨慎，即使仅针对少数患者的疾病。
马克斯表示，FDA正在考虑对所谓的“定制”的或极端个性化的基因疗法进行监管审查的新想法。如果项目存在一定程度的相似性，FDA正在寻找简化监管的方法。既要有前瞻性，也不能漫不经心并制造问题。