编译丨Violet
近期，国际血栓与止血学会（ISTH）第27届大会在澳大利亚墨尔本举行，会上发布了多个血友病的最新疗法与研究进展。
一、BioMarin计划第四季度递交血友病基因疗法上市申请
BioMarin Pharmaceutical宣布计划向美国和欧洲的监管部门申请研究性基因治疗valoctocogene roxaparvovec的上市许可，用于治疗严重A型血友病患者。申请基于更新的三年期1/2期数据和近期完成的商业化治疗的第3阶段中期分析，其结果在ISTH 2019上发布。
在1/2期研究中，对6e13 vg/kg剂量队列的3年更新表明，在单次使用Valoccogene roxaparvovec后，出血率控制和因子VIII使用的减少持续了3年。在入组前一年，年平均出血率（ABR）为16.3，中位数为16.5。三年后，ABR降至0.6的平均值和0的中值。这意味着，参与者的平均ABR降低了96%，目标关节的分辨率达到了100%。三年内，参与者的平均年化因子VIII使用率也降低了96%，且所有参与者仍未进行因子VIII预防。持续三年的VIII因子水平足以达到显著的止血效果。因子VIII的表达已进入一个平稳期，下降速度已大大减缓，这可能是一种持久的、长期的表达。
1/2阶段研究的首席研究员、第3阶段研究的主要研究者John Pasi博士表示：“Valoctocogene roxaparvovec代表了一种潜在的变革性疗法，可以改善患者的生活质量。”
二、诺和诺德N9-GP可有效预防/治疗B型血友病儿童患者出血
诺和诺德在ISTH 2019大会上发布了两项针对血友病儿童患者的临床研究paradigm5和paradigm6新的中期分析：Nonacog beta pegol（N9-GP）表现出较低的年出血率，且在B型血友病儿童患者中耐受性良好，增强了先前试验中已经确立的长期安全性和有效性。
在paradigm5和paradigm6中期分析中，先前接受治疗的B型血友病儿童患者（≤12岁）的出血率较低（ABR总体为0.66，自发性出血为0.07，创伤性出血为0.47）， 20％的患者没有出血，64％的患者在整个试验过程中没有出现自发性出血。此外，没有患者产生抑制性抗体，也没有发现安全信号。
三、武田强化ADYNOVATE重度A型血友病患者中个体化预防的潜在益处
ISTH 2019大会上，武田制药公布了ADYNOVATE®[抗血友病因子（重组），聚乙二醇化] IIIb/IV期临床试验PROPEL的最新结果。这是一项随机、多中心研究，比较了针对重度A型血友病患者的两种不同因子8（FVIIII）波谷活性水平进行PK引导预防后ADYNOVATE的安全性和有效性。
研究最新结果表明，在重度A型血友病患者中，ADYNOVATE预防可以通过将FVIII波谷水平从1-3% 提高到8-12%，从而提高患者的PK水平。这代表了一个有临床意义的趋势，即更多的病人经历零出血（分别为62％ELE和42％REF; p=0.0545）。随机分配到8-12%目标组的患者中观察到：平均年总出血率（ABR）降低；（分别为1.6 ELE和3.6 REF），平均自发关节ABR降低（0.5ELE vs.2.0 REF）。
数据证实了FVIII替代疗法的关键作用，并证明用PK引导的ADYNOVATE预防能可靠地实现8-12％的个体化FVIII水平，从而改善某些患者的预后。
四、Elocta®对重度A型血友病患者中位耐受时间达11.7周
在ISTH 2019上，Sobi和Sanofi发布了前瞻性4期研究verITI-8的中期结果，该研究评估了Elocta（efmoroccog alfa）对使用抑制剂的重度A型血友病患者进行首次免疫耐受诱导（ITI）的有效性。
VerITI-8是一项正在进行的前瞻性开放标签研究，在重度A型血友病和高滴度抑制剂（历史峰值≥5BU/ml）受试者中首次评估Elocta的ITI。主要终点是Elocta耐受时间，次要终点包括年化出血率、实现ITI成功的受试者数量和不良事件。
研究中，ITI耐受（成功）被定义为在连续两次就诊时具有阴性Bethesda滴度，正常恢复（连续两次就诊时增量恢复≥66％）和药代动力学（Elocta半衰期≥7小时）。
中期分析中，15名具有高滴度抑制剂史且未进行ITI治疗的患者接受ITI治疗，其包括使用200IU/kg/天的Elocta直至耐受或长达48周。截止2019年1月23日，6名患者成功耐受，中位耐受时间为11.7周。研究中的8名受试者继续接受Elocta ITI治疗，1名失败。没有与rFVIIIFc相关的不良事件。
五、Concizumab在预防血友病患者出血方面显潜力
在ISTH第27届大会上，Astermark教授展示了Concizumab在预防A型血友病（Explorer5）和A/B型血友病（Explorer4）患者出血方面显示出良好的安全性和临床效果。
Concizumab是一种具有高亲和力、人源化的重组单克隆抗体，通过与Kunitz-2结构域结合抑制TFPI，允许FVIIa组织因子复合物产生足够的激活因子X来恢复血友病患者的止血潜能。由于独特的作用机制，concizumab或在A型和B型血友病中同样有效。此外，其皮下给药方式有助于改善依从性，从而获得更好的结果。
Explorer4是一项针对26名A/B型血友病和抑制剂患者的随机对照2期研究，Explorer5是针对36名A型血友病患者的2期研究。Explorer4患者按2：1随机分组，以concizumab或按需预防用依他凝血素α激活治疗（重组活化因子VII [rFVIIa]）。结果显示，使用concizumab治疗耐受性良好，没有与不良事件相关的退出，无血栓栓塞事件。
参考来源：
1.BioMarin Plans Regulatory Submissions for Marketing Authorization of Valoctocogene Roxaparvovec to Treat Severe Hemophilia A in 4Q 2019 in both U.S. and Europe
2.Interim Data Evaluating Elocta for Immune Tolerance Induction in People With Inhibitors and Severe Haemophilia A Shared at ISTH 2019
3.Concizumab phase 2 data demonstrate its potential as a safe and efficacious subcutaneous prophylaxis treatment for all patients with haemophilia
4.Takeda Unveil New Data from the PROPEL Study at ISTH 2019, Reinforcing the Potential Benefit for Personalized Prophylaxis with ADYNOVATE in Severe Hemophilia A
5.New data show nonacog beta pegol (N9-GP) is effective and well tolerated for the prevention and treatment of bleeding in children with haemophilia B