转自：药事网
药事网—全国领先的互联网药师集团，北京科技记者编辑协会成员单位，看医生、找药师、下文献—上药事网！
7月1日，国家卫生健康委办公厅联合国家中医药局办公室共同发布了“关于印发第一批国家重点监控合理用药药品目录（化药及生物制品）的通知”。神经节苷脂、脑苷肌肽、奥拉西坦等20种药品被列入首批目录。一石激起千层浪，立刻引起医药行业的热点讨论。
其实，国家出台重点监控目录本身并不让人意外，早在2018年12月，国家卫健委就发布了《关于做好辅助用药临床应用管理有关工作的通知》，业界普遍认为此次的《重点监控合理用药药品目录》（以下简称《目录》）就是之前拟发布的国家版辅助用药目录，至于为什么说法从“辅助用药”变成了“合理用药”，想必也是考虑到了“辅助用药”定义不详，难以准确规范所致。但是，目录里的这些药物如何合理的监控，却是一个值得探讨的问题。
去年《辅助用药通知》（以下简称《通知》）中的遴选方法相信大家都有印象，通过年度使用金额进行排序【注：当时通知各部门将本机构辅助用药以通用名并按照年度使用金额（2017年12月1日至2018年11月30日）由多到少排序,形成辅助用药目录】。这一做法无疑受到了不少争议。在今年两会的医药界人大代表政协委员座谈会上，多家企业代表就纷纷表示，应该用更科学的方法来评判辅助用药，而非简单地从用量大小上判断。虽然，我们目前不太清楚此次公布的《重点监控合理用药药品目录》最终遴选标准为何，但既然《通知》中提到要“对纳入目录中的药品制订用药指南或技术规范，明确规定临床应用的条件和原则。已有相关用药指南或指导原则的，要严格按照指南或原则执行。”那么，我们就回归本源，来看下《目录》中的药品证据水平如何，分析下是否真的需要重点监控。
《重点监控合理用药药品目录》是必要的，但遴选方法仍有待商榷
国家公布《重点监控合理用药药品目录》的本意是非常好的，部分“万金油药”循证医学证据不足，有效性存疑，但临床使用广泛，销量畸高，这不仅使患者医药费用增长，也导致了医保基金不合理支出。《目录》的出台显然有助于让药物使用回归理性，把医保费用留给那些疗效和安全性更为确切的药物，从而使患者获得最佳收益。
目录中的20个品种年销售超600亿，其中不乏单个品种超50亿的（见下表）。显然，此次目录的出台还是受到了之前《辅助用药通知》遴选方法的影响，选择的大都是高销售额的大品种，但销售额高就该被重点监控吗？这两者之间恐怕不能直接画上等号。
销售额高在一定程度上确实可能提示该药品临床过量使用，存在不合理用药的嫌疑，但也有可能是该药物为临床诊疗必须且患者群体大导致。所以，基于循证医学对药品进行考量可能是更为合理的遴选方式，这样既可以有效监控合理用药，同时也能避免误伤疗效和安全性确切的药物。
从循证证据角度看《重点监控合理用药药品目录》
可以看到20个品种中，绝大多数的药物都是仅在中国获批，且指南推荐中常无提及的药物，如脑苷肌肽、小牛血清去蛋白、曲克芦丁脑蛋白水解物、转化糖电解质、胸腺五肽、骨肽等。这些证据并不充分的药物在临床上的大面积使用值得进一步重点监控。
部分存在个别指南推荐的药物，似乎有一定的证据支持，但若细看指南内容，则也证据不足，推荐等级非常低。例如《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》对磷酸肌酸钠的描述是“有研究显示使用改善心肌能量代谢的药物，如曲美他嗪、辅酶Q10、辅酶I、左卡尼汀、磷酸肌酸等可以改善患者症状和心脏功能，改善生活质量，但对远期预后的影响尚需进一步研究”。这种仅提及“有研究显示”又要求“进一步研究”的推荐显然不能成为其广泛应用于临床的有效依据。
又如，神经节苷脂在《2型糖尿病防治指南2017年版》中获得的推荐信息仅仅被归在糖尿病神经病变治疗的其他部分，举例似的提及一句“如神经营养，包括神经营养因子、肌醇、神经节苷酯和亚麻酸等”就再无其他。在《中国脑出血诊治指南(2014)》、《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》和《中国颅脑创伤病人脑保护药物治疗指南》中却均未提及任何推荐。这提示临床将神经节苷脂用于神经保护时必须谨慎，目前的证据水平显然是不充足的。
从上面的情况来看，此次《目录》还真是让人无可厚非的表单。然而，我们还是发现了一些循证证据较为充分的药物可能被“误伤”了。比如前列地尔和依达拉奉，它们都是获得美国FDA以及欧洲部分国家、日、韩等多国批准的，治疗作用得到临床认可的药物。
前列地尔的主要成分是前列腺素E1，具有明显的扩张血管、抑制血小板聚集的药理作用，此外，研究显示其还具有稳定肝细胞膜及改善肝功能的作用。前列地尔用于动脉闭塞性疾病和动脉导管依赖性先天性心脏病与欧盟EMA和美国FDA获批的适应症是非常类似的，因此，疗效毋庸置疑。而且，还有《ACCF&AHA外周动脉疾病患者管理指南》的明确推荐（A类证据），可谓根正苗红。
从国内来看，包括《中国2型糖尿病防治指南》2、《中国急性胰腺炎诊治指南》、《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南》和《系统性硬化病诊治指南》等指南均作出了明确推荐。虽然看着有些杂乱无章，但基于的证据与逻辑基本都是前列地尔可改善微循环并存在一定的免疫调节作用，而且得到了临床研究证实，可以称得上是有章可循。所以，前列地尔此次进《目录》与其适应症较广，可以治疗的疾病较多，因而用药人群广泛有很大关系。不仅如此，从合理用药的角度出发，该药已有的临床证据也非常充分。
与此情况类似的还有依达拉奉。依达拉奉是一种自由基清除剂，虽然在美国FDA获批的适应症是肌萎缩侧索硬化（ALS），但其在日本获批的适应症既有ALS又有缺血性脑卒中（AIS），且日本《脑卒中治疗指南》、《AHA/ASA 急性缺血性卒中早期管理指南》中均做出了明确推荐。依达拉奉在AIS的疗效及安全性除了在日本和中国注册研究中获得了验证外，随着缺血性卒中治疗的发展，依达拉奉也一直在与时俱进地更新在新疗法下的证据。比如今年日本研究者就在Stroke杂志上发表了大样本真实世界研究，对于血管内再灌注治疗的AIS患者早期联合依达拉奉的效果，数据显示48小时内尽早使用依达拉奉可有效改善出院时的功能独立性，降低院内死亡率和入院后的颅内出血事件发生率。
基于此，依达拉奉在卒中治疗上，目前已进入《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》、《中国缺血性脑卒中急性期诊疗指导规范》、《中国脑梗死中西医结合诊治指南》、《中国脑出血诊治指南》、《中国脑血管病临床管理指南》等多个指南和两大临床路径（脑出血临床路径2016版、脑梗死临床路径2016版），甚至被写入了十二五计划八年制教材《神经病学》。因此，奠定了我国目前将依达拉奉作为卒中的治疗药物之一显然是具有证据支持的。此外，依达拉奉还被推荐用于一氧化碳中毒（《一氧化碳中毒临床治疗指南》3）和烟雾病（日本《烟雾病（willis环自发性闭塞）诊断治疗指南》、烟雾病临床路径2017版）。
总 结
总体而言，此次《目录》有效筛选出了一些临床疗效不明确却用量巨大的药物，将极大地改善临床用药合理性。但也由于遴选方法的问题，部分适应症广、疗效确切的药物，如：前列地尔和依达拉奉等也被提到了公众的视野前。不过，国家卫健委在公告中提到，日后将会同国家中医药局对该目录进行动态调整。期待国家能基于循证医学的角度多考虑，使用更符合临床需求的《重点监控目录》遴选方法。同时，也希望各省在形成省级重点监控合理用药药品目录时，从多维度进行考量。