□ 本报记者 胡 芳
“我们集团3月份就成立了专门的工作小组，针对相应品种制订研究方案，率先启动一致性评价的自评工作，并及时跟进国家一致性评价工作最新进展。”8月16日，扬子江药业集团高管如是对记者表示。
今年7月15日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）继2月份下发《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》后，正式公布了第一批（16个）和第二批（59个）共75个品种的仿制药一致性评价品种名单和承担参比制剂测定研究的药检机构。分析人士认为，此次75个品种的参比制剂测定研究工作定于今年9月30日前全部完成上报，随后的仿制制剂二次开发有望加速展开。
面对逐渐铺开的仿制药一致性评价工作，不少制药企业紧锣密鼓地着手准备，而另一部分企业则采取了观望的态度。业内专家认为，开展仿制药一致性评价对于我们这样一个仿制药大国来说意义非凡，能大幅提高我国制药行业的整体水平，夯实工业药剂学的技术基础，提高国产仿制药的临床有效性。
先进企业积极参与
2012年2月，国务院发布了《国家药品安全“十二五”规划》（以下简称《“十二五”规划》），首次明确提出：全面提高仿制药质量，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未进行质量一致性评价的不予再注册，并注销其药品批准证明文件。
相关数据显示，截至2012年11月，我国批准上市的药品1.6万种，药品批准文号18.7万个，其中化学药品0.7万种，批准文号12.1万，绝大多数为仿制药。但是与仿制药开发水平较高的国家和地区相比，我国仿制药在原料、辅料、新技术、创新制剂技术等方面存在很大差距，原料和辅料的研发深度不够，关键辅料和进口产品存在差异，即使是普通制剂也是如此。
“一些药品生产企业质量意识淡薄，执行GMP要求不彻底，为降低生产成本，不惜偷工减料，使用如‘铬超标胶囊’之类质量存在问题的原辅料。所以说，仿制药一致性评价能够大幅提高我国药品质量，无论对产业还是对百姓来说都是一件好事。”一位业内专家如是表示。
记者了解到，面对已经进入实施阶段的仿制药一致性评价，一些企业积极参与，主动开展相关工作。
截至目前，扬子江药业集团筛选了两批15个销量较大、使用人群广的仿制药品种，并完成了其中13个品种与原研制剂的一致性自评工作。“自评结果显示，集团大部分品种与原研制剂质量一致，仅少数品种与原研制剂有一定差异。对自评不一致的品种，集团药物研究院已制定研究计划，开展变更工艺处方等相关研究。”上述扬子江药业集团高管称。
石药集团研发部相关负责人也表示，该集团早已先行一步，对仿制药开始进行体外溶出度试验，并将重点品种进行了与原研药的体外溶出度比对，以增加产品参与国际竞争的砝码。
深圳致君的头孢呋辛酯已提供样品给第三方，相关试验已基本做完，正等待复核结果；广东另一家制药企业的硝苯地平，其四条溶出曲线与日本原研产品几乎一模一样，几近重合。
但也有一些企业则持观望态度或表现冷淡。有的企业相关人士对记者直言，不知道如何开展一致性评价，相关工作尚未启动。也有的企业表示：“我们企业主要做的是创新药，对仿制药一致性评价感受不深。”
资金技术难题待解
有的企业之所以对仿制药一致性评价“按兵不动”，也有不得已的苦衷。
一位大型制药集团高级总监对记者坦言，企业积极性不高的重要原因是，成本较高。“目前省级药品招标还是以降价为主。一方面是终端价格的持续下降，一方面是一致性评价必然导致的成本上涨。企业夹在中间，实在太难受了。虽然国家总局在多个场合表示，国家发改委在定价上会对通过一致性评价的产品实行优惠，卫生部门也会在招标采购中优先采购这类产品，但这些鼓励性政策并没有出台明确的配套措施，到底什么时候执行、执行到什么程度，企业心里并没有底。”
华北制药一名高管也认为，对于已经完成一致性评价工作的产品，政府在定价、招标以及进医保目录方面应该有足够的政策倾斜。
事实上，一份针对仿制药一致性评价的调查显示，有近80%的受访者认为，一致性评价可能导致生产企业成本增加，平均增幅为20.68%。有专家告诉记者，以上述与日本原研产品溶出曲线近乎一致的硝苯地平片为例，仅企业探索工艺调整，就耗资一二百万元。
除了成本因素和政策未细化之外，技术因素也增加了开展仿制药一致性评价的难度。“表面上看不过是几条溶出曲线的比照，实质上是牵一发而动全身的工作。通过一致性评价手段来推动仿制制剂的二次开发和再优化、再完善，这才是此项工作的核心。”一位不愿透露姓名的国家仿制药一致性评价项目组专家表示，根据品种不同，这种二次开发也有难有易。一些难溶性制剂、肠溶制剂、缓控释制剂、治疗窗狭窄药物制剂、pH值依赖性制剂等产品的二次开发难度相对较大。“难度较大的品种，不仅技术要求高，人力投入大，整体投入无法量化，甚至某些品种在一段时间内能完成二次开发的企业会较少。
我国医药产业技术长于合成，而短于制剂。这一点使得我国原料药生产在全球占有极大优势，但制剂生产难以达到世界先进水平。也正因为此，跨国药企纷纷采购中国原料药，回到自己国家生产制剂，但它们对制剂工艺、关键辅料都保密，或者说只在很小范围内公开。“以前国内企业只知道其化合成分，对具体工艺、关键辅料等知之不深。这种情况不仅造成仿制药与原研药之间的质量差异，也必然会给企业开展一致性评价带来挑战。”上述专家表示。
国家总局相关官员也承认，仿制药一致性评价非常有难度，要想真正做到仿制品的溶出曲线和参比制剂一致，企业可能要修正原有处方工艺，变更辅料。
着力制剂补齐短板
毋庸置疑的是，困难再大，仿制药一致性评价也要迎难而上。
有专家指出，从短期来看，对药品质量的一致性要求可能会使企业成本上升，但从长远看，也能通过提高药品质量门槛，倒逼企业技术升级，必将有力地推高全行业的科学技术水平，并极大地影响工业药剂学的发展及专业人才队伍的壮大，仿制药一致性评价这项工作对医药产业发展的贡献值难以估量。
中国医药企业管理协会会长于明德则建议，制药企业不妨将仿制药一致性评价与走出国门联系在一起。具备一定条件的企业可直接申请原研药生产国的国际认证。“这是实打实的一致，不仅有助于企业开展一致性评价，同时还能借此打开国际市场。”
有专家告诉记者，不必过分纠结于目前仿制药一致性评价中的困难，日本过去的经验对我们有重要的借鉴意义。上世纪八九十年代，日本的仿制药发展也曾出现过困局。面对仿制药质量存在的问题，日本药品监管部门于1998年推出了《药品品质再评价工程》，旨在提高已上市口服固体仿制制剂内在质量，而评价的一个重要手段就是体外溶出度试验。对所有申报的仿制药采取溶出度曲线检测，按照被仿制药公布出来的曲线检测仿制药品。日本推行这一评价手段后，制剂革新拉动了辅料、原料、制剂设备、生产人员等整个产业链的标准提升与产业升级，仿制药品和被仿制药基本实现了同品质，而价差仅有20%～50%。现在，日本1600家制药企业中，只有前50家大企业做创新药，另外1500多家企业都在扎扎实实做仿制药。仿制药再评价工程对于日本医药产业的健康发展和药品质量的提升影响深远。
“制剂水平才是制药行业的‘高科技’所在。制剂水平的提高将直接带动整个产业链的升级，药物创新自然水到渠成。”上述专家表示，在制剂技术尚未过关的情况下，过分追求化合物的原始创新，实际上是舍本求末。只有补齐制剂技术短板，创新药品研发才有依托。“日本和印度的经验都是在提高仿制药水平过程中，仿创结合，再走向原始创新的。制剂水平提升是原始创新的基础。”
于明德也认为，新药创新分为原始创新和再创新。再创新包括首仿、抢仿，对我国制药企业来说，再创新的发展空间较大，也比较现实。而再创新中的首仿、抢仿，必然会对质量的一致性提出更高要求。
“在制药业专家看来，我国医药产业将随着一致性评价工作的开展与推进，实现真正的升级换代和创新能力的增强。
