一种名为氯喹（chloroquine，CQ）的药物是世界上使用最广的抗疟疾药物。人们发现它也有一定的抗癌效果，于是试图将其用于治疗癌症。据统计，目前有约20项临床试验在评估包括氯喹及其衍生物氢氯喹（HCQ）在内的疗法在治疗乳腺癌、肺癌等多种癌症中的效果，但其抗癌机制尚未得到阐明。近日，来自美国宾夕法尼亚大学（UPenn）的研究者发现了氯喹类药物的分子靶点，这有望为精准医疗提供有用的靶点信息。论文发表在《Cancer Discovery》上。
在1934年发现的氯喹是被世界卫生组织（WHO）列入“基本药物清单”（List of Essential Medicines）的药物，意味着它属于卫生系统所需的最有效和最安全的药物。氯喹价格低廉，主要用于预防和治疗疟疾。近些年来，研究者发现氯喹类药物对一些癌症有抑制生长的效果，他们认为这是通过抑制“自噬”（autophagy）过程起到的作用。自噬作用是细胞利用溶酶体分解自身结构，回收氨基酸成分的过程， 对于细胞存活起到重要作用。对于分裂迅速的癌细胞来说，常会处于不利于生长（缺乏氧气、营养以及合成细胞的原料）的环境中，在这种情况下细胞可能会开启自噬过程来维持生存，如果抑制这个过程，就有可能达到“饿死癌细胞”的效果。
来自UPenn的研究者发现，氯喹类药物的靶点是一种名为PPT1的酶，它能调控哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。mTOR是维持细胞生存的重要蛋白，根据其结合对象不同，能调节细胞能量代谢、蛋白质合成、应激生存等功能，其中就包括细胞自噬过程。研究者发现，mTOR与自噬有双向的调控作用：自噬提供了允许mTOR指导生长的营养组分，而当细胞不再需要营养时，mTOR会关闭自噬作用。
发现PPT1是氯喹类药物靶点后，UPenn团队测试了自己开发的一种名为DC661的氯喹衍生物，他们将两个氯喹分子通过特殊接头连接在一起，创造了一种“二聚体”形式的药物。研究者认为这种二聚体要比目前临床试验中的单体抗疟药更有效。这种衍生物能对溶酶体进行脱酸（deacidify），对于自噬的抑制作用明显优于临床实验中常用的氢氯喹。并且研究者证明， DC661能在酸性环境下保持活力，而氢氯喹则不行。在黑色素瘤细胞系中的测试结果显示，DC661有极佳的抗癌效果，IC50约是氢氯喹的百分之一（IC50越低抗癌效果越好）。
研究者还使用CRISPR/Cas9基因编辑技术从癌细胞中去除PPT1，发现被编辑的细胞就跟接受PPT1抑制剂的细胞一样，生长速度明显慢于未经编辑的细胞，证明消除PPT1能抑制细胞增殖。研究者还综合分析了现有数据，发现PPT1在大多数癌症中均表达高度，并且与不良预后有关。这意味着PPT1有潜力成为新的治疗靶点。
“发现氯喹的分子靶点至关重要，因为目前氯喹类药物正在世界各地的临床试验中进行评估，这一发现会从根本改变我们对这些试验的看法，”论文共同资深作者，UPenn血液肿瘤学副教授Ravi Amaravadi博士说：“我们发现了癌症的一个特定分子靶点，并且我们有调控它的有效方法，这不仅为目前涉及羟氯喹的临床试验提供了新的背景，而且随着这些化合物进一步走向临床候选阶段，我们的化合物有望能与氯喹衍生物进行头对头测试，看看哪个抗癌效果更好。”
参考资料：1. Anti-malaria drugs have shown promise in treating cancer, and now researchers know why, retrieved November 17, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-11/uops-adh111318.php
2. New insight into why malaria drugs work against some cancers could boost drug development, retrieved November 17, 2018, from https://www.fiercebiotech.com/research/new-insight-into-why-malaria-drugs-work-against-some-cancers-could-boost-drug-development