作者： 许关煜 李敏华
生物化学家汤玛斯•塔斯奇尔（Thomas Tuschl）在人体内找到了可以关闭某些人类基因变异或细菌、病毒特殊基因的“开关”：核糖核酸干扰（RNA interference，RNAi）分子。
据最新成果发现，心脏病、肝炎、癌症和艾滋病等大都是人类基因变异或细菌、病毒入侵造成的。如果能发现一种简单的技术，随意关闭某些特殊基因，从理论上讲就可能治愈这些疾病。生物化学家汤玛斯•塔斯奇尔（Thomas Tuschl）在人体内找到了这种“开关”：核糖核酸干扰（RNA interference，RNAi）分子。
塔斯奇尔发现，当将这种小双螺旋分子导入人细胞内并瞄准某种基因时，就可阻止基因发挥作用。现在，很多生物技术公司正寻求利用RNAi来治疗疾病。2002年塔斯奇尔与他人一起在美国马萨诸塞州建立了Alnylam制药公司，希望能开发出治疗癌、艾滋病和其他疾病的RNAi药物。
Alnylam公司在过去二十年的大部分时间一直在研究基于RNAi疗法，为研发注入了10亿美元。它的坚持似乎正在得到回报。在RNAi治疗领域Alnylam处于领先地位，2016年，福布斯将该公司列入其“100个最具创新成长型公司”名单。目前在美国临床试验注册网站有37条纪录，RNAi药物引人注目。其中Patisiran，离获准仅一步之遥。
① Lumasiran
5月3日，Alnylam宣布，计划在今年年中之前开始对罕见疾病候选药物lumasiran进行后期测试，并已获得FDA同意，使用生物标志物对RNAi药物的临床效果进行初步分析，用于治疗1型原发性高草酸尿症（一种常染色体隐性遗传病，病因为肝脏过氧化丙氨酸-乙醛酸盐氨基转移酶缺乏，导致草酸产生过多，临床表现为高草酸尿症和反复尿路结石。由于肾移植术后患者仍存在草酸代谢障碍，复发率极高）。
去年11月公布的I / II期研究的结果显示，接受Lumasiran（3 mg/kg剂量，每月皮下注射）的所有患者尿草酸盐均达到或接近正常水平。尿液中草酸盐的排泄量也下降到低于终末期肾病进展的水平。
公司Lumasiran计划负责人Pritesh Gandhi指出：鉴于迄今为止的报告结果：Lumasiran有可能防止过量的草酸盐产生，并解决与1型原发性高草酸尿症（Primary hyperoxaluria type 1，PH1）有关的病理生理学问题，降低发病率。迄今尚没有批准的PH1药物。
今年3月赛诺菲放弃对Lumasiran的开发和商业化选择，现在它进入III期试验，这使得Alnylam将拥有第三项注册或后期测试的全资资产。
Alnylam预计该研究的一线结果将在2019年收获，并可能在2020年初提交美国批准文件。FDA同意Alnylam提出的在III期研究主要终点为6个月时测量（尿）草酸盐减少量的提议，将它作为与疾病进展相关的生物标志物。
② Patisiran
去年11月，Alnylam的先导药物Patisiran在一项遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性患者III期研究中达到主要和次要终点。这是RNAi药物首次在III期临床达到主要临床终点。一项名为APOLLO的试验共招募225名患者，治疗18个月，主要终点mNIS+7和次要终点NorfolkQoL指标都显著下降，显示该药不仅延缓病情恶化，还可能逆转疾病。用药组和安慰剂组退出率分别为7.4和37.7%，也说明用药组疗效显著。两组死亡率分别为4.7%和7.8%。最重要的是Patisiran似乎没有遇到困扰RNA药物的安全性问题。这种罕见遗传疾病因转甲状腺素（TTR，一种转运蛋白）淀粉样变性导致三级结构折叠出错，引起变性蛋白在组织的蓄积。不仅严重影响生活质量，而且也致死率很高，诊断后生存期低于15年，很难用传统药物控制。
Patisiran被FDA认定为突破性新药（2017年11月20日），除在美国外，还在欧盟完成新药注册，今年2月1日，FDA接受其新药申请，并很可能在夏季获得批准。
Clarivate Analytics的数据分析师预计，在今年推出市场的12个潜在重磅药品中，Patisiran位列第6，2022年销售额12.1亿美元。
③ Givosiran
一种急性肝卟啉病（AHP）的候选药物Givosiran也处于后期检测阶段。
Givosiran是一种靶向作用于氨基乙酰丙酸合酶1（aminolevulinic acid synthase 1，ALAS1）的RNAi药物，用于预防急性肝卟啉症（Acute Hepatic Porphyrias，AHP）。其III期ENVISION试验已在去年11月7日启动，之前先后被FDA和欧洲药品局认定为突破性新药和“PRIME”药品。
AHP是一种罕见的代谢紊乱疾病，主要是常染色体显性遗传，由负责血红素合成的8种酶遗传突变引起。AHP患者暴露于某些药物、食物或激素时，会强烈诱导血红素生物合成途径中的一种酶——氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1），导致具有神经毒性的血红素中间体的累积，从而引起疾病发作。目前尚未批准预防AHP发病的治疗药物。
对于这个市场价值数百亿美元的RNAi热门领域，不少人充满信心。