上周，吉利德与基因编辑公司Precision BioScience达成了一项总额高达4.45亿美元的战略合作，利用新一代基因组编辑技术平台ARCUS开发旨在消除体内乙肝病毒的功能性治愈疗法。ARCUS编辑平台利用了一种名为归巢核酸内切酶的天然酶，能够以一种非常精确的方式对基因组进行修饰，定位和破坏特定序列，并最大限度地减少脱靶效应。
然而，EvaluatePharma近日指出，尽管利用ARCUS基因组编辑技术开展的初步体外研究显示出在人肝细胞中对共价闭合环状DNA（cccDNA）和已整合的HBV DNA的显著活性，但该技术距离上市仍有很长的一段路要走。事实上，Arrowhead公司的RNAi候选药物ARO-HBV在临床推进方面更快一些，该公司在上周已公布了非常有希望的I/II期临床数据。不过，Arrowhead也并非唯一一个拥有乙肝中期项目的公司，包括葛兰素史克（GSK）、强生（JNJ）、吉利德在内的大型制药公司在乙肝新药研发方面均已手握中期资产。（见下表）
目前，乙肝的临床主流方案是抗病毒疗法，包括采用聚乙二醇干扰素或口服核苷/核苷酸类似物，这些药物可以抑制病毒复制，但患者必须接受长期治疗，治疗依从性较低，因此该领域对功能性治愈疗法存在着迫切的医疗需求。
在上周的世界胃肠病学家峰会上，Arrowhead公布的ARO-HBV I/II期临床数据引发了业界的广泛关注，导致公司股价暴涨38%。不过需要注意的是，这些数据仅来自两种剂量（100mg和200mg）ARO-HBV治疗的8例患者。数据显示，100mg治疗组血清乙肝表面抗原（HBsAg）降低了2.0log，而200mg治疗组降低了1.4log。HBsAg是一种病毒蛋白，用于评估患者对治疗的反应，其永久抑制被认为是实现功能性治愈的重要步骤。
Arrowhead表示，在所有患者中都观察到了治疗活性，包括那些乙肝e抗原（HBeAg）阴性的患者。但该公司另一款较老的RNAi药物ARC-520在这类患者中没有显示出治疗效果。
这些结果看起来很有希望，但投资者仍需等待来自高剂量队列的数据是否呈现出剂量反应，该研究中总共有10个队列。Arrowhead公司预计于今年11月举行的AASLD肝脏会议上公布更全面的研究结果，该公司同时表示可能需要开发一种联合疗法来产生乙肝功能性治愈。
Arrowhead公司的积极数据给竞争对手Arbutus BioPharma公司的乙肝RNAi药物ARB-1467带来了很大的压力。2016年9月公布的早期数据显示，每月一次ARB-1467的结果非常糟糕，但每2周一次的给药方案使血清HBsAg减少了1.4log，这与Arrowhead的结果一致。目前，Arbutus正在开展一项II期临床研究，评估ARB-1467与吉利德的抗病毒药物以及聚乙二醇干扰素长期2周方案的疗效和安全性，该研究预计将在今年第四季度公布中期数据。
三联组合疗法？
根据EvaluatePharma的卖方共识，最有价值的新型乙肝项目是Spring Bank公司的口服Rig-1激动剂inarigivir，预计在2024年的销售额将达到9.95亿美元。Inarigivir是靶向抗病毒免疫防御的一种调节剂，吉利德也参与了该药的开发，目前正在测试该药与吉利德已上市抗病毒药物Vemlidy的组合方案。
有趣的是，Arrowhead在上周的报告会上对inarigivir进行了高度赞扬，这引发了ARO-HBV可能会被加入该组合方案的猜测。事实上，Spring Bank已经表示，希望将inarigivir与RNAi项目“或不同的机制”进行三联用药，相关临床试验计划于2019年上半年开始。
上个月，Spring Bank报告了正在进行的Achieve临床研究的第三个给药组的数据，这些数据似乎支持了inarigivir单药疗法的剂量反应。来自最终的最高剂量组的顶线数据预计将在年底获得。于此同时，该公司宣布，由吉利德资助的inarigivir+Vemlidy研究将招募2个新的高剂量组；这将允许Spring Bank跳过已计划的Achieve研究的IIb部分，并在2019年初直接进入IIb/III阶段。
同时，吉利德公司也有自己的乙肝项目TLR 8激动剂gs-9688，目前正在经治和初治患者中开展2个II期临床，这些研究预计将在明年完成。
TLR激动剂被认为能激活患者对乙肝病毒的先天免疫应答。罗氏也一直在调查具有类似作用机制的TLR激动剂ro68640187，但该药在去年完成II期临床研究后，目前的状态未知。值得注意的是，吉利德的TLR7激动剂GS-9620曾一度开发用于乙肝的治疗，但目前已转移到了HIV领域，这一迹象表明靶向TLR通路治疗乙肝似乎也并不是那么乐观。
衣壳组装调节剂（CAM）
尽管如此，还有很多其他的方法正在被测试用于乙肝的治疗在。世界胃肠病学家峰会上，Arrowhead公司对强生药物JNJ-6379也给予了高度评价，该药是一种衣壳组装调节剂（CAM）。Arrowhead也有可能与强生开展合作。
来自JNJ-6379的I期临床研究HPB1001的数据在同一次会议上公布，数据显示，与安慰剂组相比，JNJ-6379治疗组HBV DNA有所减少，但HBsAg没有变化。JNJ-6369的II期研究将于2019年完成。
CAM旨在破坏病毒的“外壳”，从而阻断病毒复制。专注于该机制的其他公司还包括Assembly Biosciences，其第一代项目ABI-H0731预计将在2019年获得II期临床数据。此外，Arbutus公司也在I期临床中评估新一代的衣壳抑制剂AB-423和AB-506。
除此之外，还有多家公司正在通过其他机制开发乙肝新药，包括反义途径。例如，GSK和Ionis正在开发靶向HBsAg的反义疗法。
MyrPharma公司的Myrcludex B则旨在抑制乙肝病毒进入人体细胞，该公司表示，这也是目前唯一一种采用该机制的药物。（新浪医药编译/newborn）
文章参考来源：Looking for new mechanisms to cure hepatitis B