新闻事件
3月8日，艾尔健公布了其NMDA受体调控剂rapastinel在三个分别叫做RAP-MD-01,-02,-03的三期临床顶层分析结果。这三个试验比较一周一次静脉滴注rapastinel在口服标准疗法背景下和安慰剂对65岁以下重度抑郁患者的症状改善，结果rapastinel错过一级终点和主要二级终点。另一个叫做RAP-MD-04的三期临床比较rapastinel和安慰剂对急救患者治疗后复发的影响，中期分析显示这个药物不会达到一级终点和主要二级终点。消息公布后AGN先是有小幅下滑，但有投资者呼吁AGN需要大改组，或者把董事长与CEO责任分开、或者分家或与他人合并，结果AGN又意外反弹、最后以上扬4%收盘。
药源解析
真是无巧不成书，昨天FDA刚刚批准了杨森的S-氯胺酮制剂Spravato今天艾尔健就公布了rapastinel的全线败退。这两个产品是有着千丝万缕的联系的。十几年前耶鲁的科学家偶然发现氯胺酮可以治疗重度抑郁，但氯胺酮半衰期很短、只能输液，而且有导致昨天标签中黑框警告的严重副作用、专利也早就过期，所以用新化合物改进氯胺酮这些缺点而保留其抗抑郁活性是个明显的下一步。百特原CSO Riedel和西北大学的一个教授据此成立了Naurex，试图找到可以口服、副作用小的全新类似物。Naurex共募资1.6亿美元，2015年以5.6亿头款加未公布的里程金被艾尔健收购。这对Naurex算是很成功的投资但对于艾尔健是灾难的开始。
氯胺酮的公开身份是NMDA受体拮抗剂，但这些中枢受体药物极少有选择性很高的、通常都有多个地下身份，要搞清楚治疗剂量下通过何种机理起效非常困难。氯胺酮出名后很多研究组研究其抗抑郁机制，据我不完全统计已有至少5个发表的不同假说。Naurex认为NMDA是靶点，并找到结构完全不同但NMDA活性类似的rapastinel（当时还叫GLYX-13）和一个口服版类似物。新药发现坑人之处在于即使临床试验一点疗效没有的化合物也可能在临床前多种模型中有效、尤其是你希望它有效的时候。Rapastinel不仅顺利通过临床前的重重关卡、在二期临床也显示较好疗效。这得感谢抗抑郁药物研发的另一个大坑，即安慰剂效应。很多抑郁患者发病时服用什么都能缓解症状、尤其是在医院环境下，所以即使有效药物在对照试验中也只有很小的窗口能显示区分，阳性结果非常难以得到。被认为颠覆了抑郁治疗的百忧解比安慰剂改善也非常有限，当年NEJM主编Marcia Angell那本《制药界真相》一书中专门提到这个药物的微小临床改善。
杨森是中枢药物开发的老牌劲旅，其创始人保罗杨森是历史上发现新药最多的科学家之一。杨森深知耶鲁科学家发现这个小河沟虽然看着很浅、但这里面可能深不可测，所以选择了最保守的策略、即开发其中一个对映体。艾尔健虽然在Saunders带领下多年高速增长、但多是通过并购，研发能力在大药厂中并不出众。事实上Saunders当年提出厂家自己发现新药是个赔本买卖，大药厂要以search and development代替传统的research and development、即收购早期在研产品然后主攻开发和销售。《Business Insiders》当年发表了一篇文章把艾尔健这个模式与80年代Vagelos的默沙东比较，说现在时代变了。这个想法虽然不错、但历史上并没有按照这个模式能长期生存的成功案例。偶尔成功收购一个产品是经常发生的，如吉利德收购的Sovaldi，但作为一个模式并无先例。
这个模式的核心缺陷是如果自己内部没有多年一线作战的经验积累，纸上谈兵难以买到真正高价值产品。Saunders本人据说是非常能干的CEO，当年辉瑞曾准备以1600亿美元收购艾尔健、Saunders差点成为宇宙第一大药厂的CEO。他受到先灵葆雅前CEO的极力推崇，著名投资者Carl Icahn曾说Saunders是少数他愿意出20亿美元帮助创业的人。但即使这样的巧妇也是难为无米之炊，实战经验对于高度复杂的新药开发来说非常重要。当然默沙东也有高调失败的项目，所以一个产品成败不能定义一个模式的成功与否，但今天投资者的逼宫说明艾尔健模式正在遭受严重质疑。