荷兰Oncode研究所、荷兰皇家科学院的研究人员最近开发了一种研究癌症突变基因的人体模型，利用CRISPR基因编辑技术改变人工培养的类器官的基因组，评估了肝癌中一种常见突变基因对肿瘤形成和恶化所起的作用。这一结果发表在最近一期《细胞》子刊Cell Stem Cell。
类器官指的是从干细胞分化出来的三维组织培养物，也被称为微型器官。过去利用类器官的研究通常把健康组织来源和肿瘤组织来源的类器官进行比较，研究疾病和生物功能。此次研究中，科研人员创建了一个新的模型。他们从健康的人类肝脏中培育出类器官后，用CRISPR/Cas9系统对感兴趣的基因进行编辑，以确定基因突变对细胞行为的影响。
在将近1/5的肝癌中，BAP1基因发生了突变。尽管已知BAP1基因表达的去泛素酶是一种肿瘤抑制因子，但其确切功能并不清楚。利用新模型，研究者发现，BAP1突变的肝脏类器官会转变为快速生长的固体肿块，细胞运动能力更强，并与其他类器官发生融合——这些特征类似于癌症的转移侵袭。而在细胞核中添加具有正常催化活性的BAP1，可以使细胞行为恢复正常，说明BAP1引起的变化是可逆的。
研究小组还开发出一种带有4个基因（TP53、PTEN、SMAD4和NF1）突变的人类肝脏类器官模型，这些基因都在原发性肝癌中经常发生突变。把这种类肝器官移植到小鼠体内后，会形成良性腺瘤；但是，如果同时还具有BAP1突变，移植后将会形成恶性肿瘤。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
研究人员认为，CRISPR/Cas9基因编辑技术让修改人体类器官的基因组更为便捷，这一模型同样有助于研究可能在肿瘤形成过程中起作用的其他基因。
参考资料：
[1] Benedetta Artegiani et al., (2019) Probing the Tumor Suppressor Function of BAP1 in CRISPR-Engineered Human Liver Organoids. Cell Stem Cell. Doi: 10.1016/j.stem.2019.04.017
[2] Miniature livers reveal behavior of common cancer-causing gene mutation. Retrieved May 27, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/miniature-livers-reveal-behavior-common-cancer-causing-gene-mutation
原标题——前沿 |《细胞》子刊：CRISPR编辑人工肝脏，揭示常见突变的致癌机制