医药观澜/报道
自2017年的两款CAR-T疗法获批以来，全球对细胞疗法的热情快速升温，研发管线蓬勃发展。目前，在整个肿瘤免疫疗法领域，细胞疗法的管线规模已雄踞榜首，甚至多于靶向PD-1单抗等免疫调节药物。
面对细胞疗法研发盛景，来自纽约癌症研究所（Cancer Research Institute，CRI）的唐钧博士团队对其管线进行了深度剖析，分析了其中最受关注的靶点和治疗模式。近日，这篇分析报告发表在了顶尖期刊Nature Reviews Drug Discovery上，药明康德微信团队也第一时间与诸位读者分享其中的一些亮点。
CAR-T疗法独占半壁江山
唐钧博士团队经过统计后发现，当下全球范围内，共有1011款已获批或正在研发之中的细胞疗法。其中CAR-T疗法超过了五成，共有568款，超过了剩余疗法（譬如TCR-T细胞疗法，肿瘤浸润淋巴细胞疗法等）类型的总和！这也反映出业界对于CAR-T疗法的热情。
▲CAR-T疗法是当下最常见的细胞疗法（图片来源：参考资料[1]；Credit：CRI）
在这568款CAR-T疗法中，大多数尚处于早期研发阶段。在这篇综述中，研究人员们指出处于临床前阶段的CAR-T疗法有264款，1期临床阶段的疗法有150款。两者相加，占去了目前CAR-T疗法管线的七成有余！
值得一提的是，CAR-T疗法管线目前依旧在快速增长中。在去年的一篇分析中，研究人员们共统计出了404款CAR-T疗法，这一数字在今年增长了164款，增幅接近40%。从研发阶段来看，去年位于早期临床的疗法占比同样为七成左右，表明在新增的大量CAR-T疗法下，研发管线并没有停滞不前，而是不断有疗法往前推进。事实上，位于2期临床及之后阶段的CAR-T疗法数量，也的确从110款增加到了154款。
最热靶点：CD19蝉联榜首
在去年的一项分析中，CD19就是细胞疗法管线中最热的靶点。今年，它蝉联榜首，再次成为最受欢迎的靶点——据统计，目前共有142款疗法针对的是这一靶点，其中有130款CAR-T疗法。
▲CD19依旧是细胞疗法的最大热门靶点（图片来源：参考资料[1]；Credit：CRI）
从数量上看，肿瘤相关抗原（TAA）是第二大靶点类型。针对这一类型的靶点，研究人员们的研发方向以肿瘤浸润淋巴细胞、靶向TAA/TSA（肿瘤特异抗原）的T细胞，或是天然杀伤细胞为主，CAR-T疗法较少。
肿瘤相关抗原代表了一系列靶点的综合。如果论单个明确的靶点，BCMA在CD19后位居次席，共有36款在研疗法，与去年相比增加了11款。本论文的作者指出，考虑到最近的一些积极临床结果，BCMA正在吸引越来越多的关注。
中美合占七成管线
在研究中，作者对细胞疗法的热门区域也做了分析。他们指出，美国与中国是目前开发细胞疗法最活跃的国家，拥有的获批与在研产品数分别超过了400与300。两者相加，约占所有细胞疗法的四分之三。
有趣的是，两个国家的细胞疗法管线在研发阶段上彰显出了不一样的趋势。在美国，大部分细胞疗法处于临床前。而在中国，大部分细胞疗法已进入临床阶段。作者们也在综述中指出，中国目前的细胞疗法有47%由生物技术公司所开发，这一数字相较去年的38%有明显增长，反映了中国细胞疗法产业的快速发展。
未来的挑战
在本综述的收尾部分，作者们讨论了细胞疗法治疗实体肿瘤的前景。目前来看，全球范围内大约90%的癌症病例为实体肿瘤。然而自1993年以来，大约只有一半的细胞疗法临床试验针对实体肿瘤展开，其中又有不少临床试验集中于黑色素瘤、中枢神经系统肿瘤、以及肝癌上。换句话说，目前的细胞疗法并不能很好地针对许多实体肿瘤类型。
▲细胞疗法对实体肿瘤的作用依旧有限（图片来源：参考资料[1]；Credit：CRI）
这背后有着多种原因，包括抗原的异质性，实体肿瘤的免疫抑制性微环境，以及厚实的细胞外基质等，这让细胞疗法难以有效发挥。因此，与其他肿瘤免疫疗法（如检查点抑制剂）的结合，或许能带来新的突破。另外，CAR-T疗法之外的细胞疗法，也有机会创造新的治疗模式。
总结
综述的最后，作者们也指出了他们的担忧。尽管细胞疗法的蓬勃发展有望带来更多治疗患者的创新疗法，但不能否认，目前的管线中存在许多“重复性工作”。靶向CD19的CAR-T疗法，或许会带来冗余。
因此，寻找CD19之外的靶点，开发CAR-T疗法之外的模式，使用CRISPR基因编辑系统，或是使用诱导多能干细胞技术，有望能让细胞疗法迈入新的时代。我们期待研究人员们能在癌症治疗领域带来更多创新治疗方案，造福全球患者！
原标题：全球细胞疗法深度盘点，哪些靶点最受关注？