1. PARP抑制剂3期临床效果优于化疗
日前，辉瑞（Pfizer）公司宣布，由MD安德森癌症中心领导的3期临床试验EMBRACA发现，PARP抑制剂talazoparib相比化疗，显著延长了具有种系BRCA1/2基因突变（gBRCA＋）的局部晚期或转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），同时提高了生活质量。
Talazoparib是一款在研PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制剂。临床前研究表明，talazoparib高度有效，具有双重作用机制，可以通过阻断PARP酶活性并将PARP捕获在DNA损伤部位上来诱导肿瘤细胞死亡。
EMBRACA是一项全球3期、开放标签、随机、平行双臂研究，共招募了431名具有BRCA1/2基因突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者，她们曾接受过最多三种化疗，包括铂类化疗。这些患者按2：1的比例随机分配接受talazoparib治疗或医生选择的单药治疗（PCT，单药为卡培他滨 [capecitabine] 、艾日布林 [eribulin] 、吉西他滨 [gemcitabine] 或长春瑞滨 [vinorelbine]）。
结果显示，接受talazoparib治疗的患者的中位PFS为8.6个月（95% CI：7.2-9.3），而PCT组为5.6个月（95% CI：4.2-6.7），talazoparib组有显著的统计学改善（HR：0.54 [95% CI：0.41-0.71], P<0.0001），代表着疾病进展风险降低46%。此外，talazoparib组的总体缓解率（ORR，达到完全缓解或部分缓解）为62.6%，相当于PCT组（27.2%）的两倍还多（OR: 4.99 [95%CI: 2.9-8.8], p<0.0001）。
2. 40%完全缓解，基因泰克淋巴瘤疗法达主要终点
罗氏（Roche）集团旗下公司基因泰克（Genentech）近日公开了随机2期临床研究GO29365的积极结果。该研究使用polatuzumab vedotin联合苯达莫司汀（bendamustine）加Rituxan，与单独使用苯达莫司汀和Rituxan（BR）相比，治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。研究达到了主要终点，通过正电子发射断层扫描术（PET）测量，在治疗结束时完全缓解率从15％增加至40％（p=0.012）。
Polatuzumab vedotin是一款用于治疗几种类型非霍奇金淋巴瘤（NHL）的同类首款抗CD79b抗体药物偶联物（ADC）。CD79b蛋白具高度特异性，并在大多数的B细胞NHL中表达。Polatuzumab vedotin与CD79b结合并通过靶向途径破坏这些B细胞，能特异性杀死肿瘤细胞而较少影响正常细胞。
GO29365是一项全球性研究。入选的患者之前接受了中值为2次的疗法。主要终点是治疗结束时的完全缓解率，通过PET测量并由独立审查委员会（IRC）评估。次要终点包括研究者评估的客观缓解率，以及研究者和IRC评估治疗结束时的最佳客观缓解。探索性终点包括缓解持续时间（DOR），无进展生存期（PFS），无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。
研究显示，polatuzumab vedotin加BR显著改善了完全缓解率（CR），由单用BR的15％升至40％（p=0.012）。在次要终点上所观察到的研究者评估的最佳客观缓解率（OR）和CR分别为，polatuzumab vedotin加BR为70.0％（OR）和57.5％（CR），单独使用BR为32.5％（OR）和20.0％（CR）。探索性终点也随着polatuzumab vedotin的添加而改善：接受联合治疗的患者比单独接受BR治疗的患者生存期更长（总生存期中位数11.8个月相比4.7个月; HR=0.35，95％ CI 0.19-0.67；p=0.0008）。添加polatuzumab vedotin也延长了使疾病恶化或死亡的时间（中位无进展生存期：6.7个月相比2.0个月；HR=0.31；95％ CI 0.18-0.55；p<0.0001）以及首次缓解至疾病恶化的时间（缓解持续时间：8.8个月相比3.7个月）。在BR中加入polatuzumab vedotin未观察到安全意外。
3. 新型CAR-T疗法效果出色，94%患者出现缓解
近日，Celgene公司和bluebird bio公司在美国血液病学会（ASH）年会上公布了一项1期临床试验的结果。这项正在进行的1期研究CRB-401，评估了bluebird公司开发的抗B细胞成熟抗原（BCMA）CAR-T细胞疗法bb2121在21名晚期复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性和疗效，并且要确定2期试验的推荐剂量。
在该项研究中，患者首先接受了环磷酰胺和氟达拉滨的预处理方案，然后输注剂量递增的bb2121抗BCMA CAR-T细胞。这些CAR-T细胞由每位患者自身的血细胞产生，然后使用专有的编码抗BCMA CAR的慢病毒载体进行修饰。目前的结果显示：中位随访时间为40周（范围：6.6-69），有94％（17/18）的患者实现客观缓解，89％（16/18）的患者实现至少一个优异的部分缓解（VGPR），有56％（10/18）患者实现完全缓解（CR，N=7），或未确认的完全缓解（N=3）；10例进行微小残留病灶（MRD）状态评估的患者中有9例为MRD阴性；中位无进展生存期（PFS）在有效剂量群组中尚未达到，6个月和9个月的PFS分别为81％和71％。三名在剂量递增过程中获得缓解的患者随后出现疾病进展。安全性方面，主要的副作用是细胞因子释放综合征（CRS）。在剂量递增阶段，71%（15/21）的患者经历CRS，大部分为1或2级，有2名患者为3级，经治疗后缓解。
4. 阿斯利康MCL新药关键2期临床数据喜人
近日，阿斯利康（AstraZeneca）在ASH年会上首次公布了新药CALQUENCE（acalabrutinib，以前称为ACP-196）的新数据。
CALQUENCE是Bruton酪氨酸激酶（BTK）的抑制剂，用于治疗已接受过至少一种疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）的成人患者。该药物可以与BTK共价结合，从而抑制其活性。
这次在ASH大会上公布结果的关键临床2期试验ACE-LY-004是一项开放标签的单臂试验，对124名复发或难治性MCL成人患者（中位随访15.2个月）的疗效结果（按患者百分比）总结如下：患者总体缓解率（完全缓解+部分缓解）：81%（95% CI：73，87)，其中完全缓解率为40%（95% CI：31，49），部分缓解率为41%（95% CI：32，50）；病情稳定患者为9%（95% CI：5，15），病情进展患者为8%（95% CI：4，14），未评估患者占2%（95% CI：1，7）。
在按年龄、肿瘤负荷以及之前治疗的数量或类型分布的多个亚组中，总体缓解率是一致的。在15.2月的中位随访时间内，尚未达到中位缓解时间这个次要终点。经过12个月的治疗，72％（95％ CI：62，80）的患者仍然对acalabrutinib有反应。在12个月时，无进展生存率和总体生存率分别为67％（95％ CI：58，75）和87％（95％ CI：79，92），尚未达到无进展生存期和总生存期这些次要终点。
在该试验中，最常见的非血液学不良反应为头痛（38％）、腹泻（30％）、疲劳（26％）和肌痛（21％）。3级或4级不良反应（≥5％）包括贫血（12％）中性粒细胞减少（11％）和肺炎（6％）。治疗中止主要是由于疾病进展（31％）或不良反应（6％）。
5. PI3K抑制剂临床试验结果非劣效，Verastem力求FDA批准
近日，Verastem公司在ASH年会上公布了在研药物duvelisib的临床3期试验新数据。之前，该公司曾公布该试验的部分积极结果：在临床3期试验DUO里，复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）患者中，跟ofatumumab（Arzerra）相比，duvelisib降低了疾病进展或死亡的风险达到48％。这次在ASH上公布的结果，显示duvelisib在总体生存率上较之ofatumumab非劣效，Verastem正在积极准备向FDA申请批准duvelisib用于二线治疗，新药申请（NDA）预计在2018年第一季度提交。
Duvelisib是口服的小分子抑制剂，能同时抑制PI3K-δ（delta）和PI3K-γ（gamma）。PI3K在许多癌症中过表达或者失调，引起细胞异常增殖。
DUO是双臂、随机、开放标签的临床3期试验，旨在评估duvelisib与ofatumumab在已确诊为CLL/SLL的患者中的疗效和安全性。试验结果显示，在CLL或SLL患者中，duvelisib在无进展生存期（PFS）方面优于ofatumumab：duvelisib中位PFS是13.3个月，对照组为9.9个月。但在总体生存率（OS）方面duvelisib并无太大优势（OS p=0.4807）。
Verastem公司认为，CLL/SLL主要影响老年患者，许多患者无法或不愿意住院，或频繁进行静脉输液。因此，CLL/SLL治疗方案正在从化学疗法转向更有针对性的口服疗法。Duvelisib是第一个在复发或难治性CLL/SLL患者的随机3期临床试验中作为口服药品单独治疗时显示出疗效的PI3K抑制剂，所以有潜力成为疾病进展或复发的患者有吸引力的候选医疗方案。
6. DLBCL患者接受Kite的CAR-T疗法一年后仍持续缓解！
Kite Pharma最近在ASH年会上公布了ZUMA-1临床研究的长期、随访性数据。数据显示，难治性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在进行单次静脉滴注Yescarta 1年后（中位随访时间15.4个月），42％的患者达到持续缓解，其中40％的患者达到完全缓解。
Yescarta是美国FDA于今年10月批准的第二款CAR-T疗法，治疗罹患特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。这些患者曾接受了至少两次其他治疗，但没有出现缓解，或是疾病出现复发。
为了评估Yescarta缓解的耐受性，对参与ZUMA-1研究的患者（n=108）进行了至少一年的随访。在最新的分析中，有82％的患者对Yescarta有缓解，其中58％的患者实现完全缓解。输液后中位数时间为15.4个月，42％的患者继续保持缓解，其中40％完全缓解。中位持续缓解时间为11.1个月（95％ CI：3.9个月至不可估计[NE]）；在实现完全缓解的患者中，中位数持续缓解时间没有达到（95％ CI：NE）。中位数总生存期（95％ CI：12个月至NE）尚未达到，18个月时的总生存率为52％（95％ CI：41至62）。
在更新的分析中，12％的患者经历3级或更高的细胞因子释放综合征（CRS），31％分别经历神经毒性。最常见的3级或更高的不良反应是中性粒细胞减少症（79％），贫血症（45％）和血小板减少症（40％）。Yescarta输注后6个月有10名患者出现严重不良反应，其中8名患者感染。在更新的分析中没有观察到与Yescarta相关的新发CRS或神经学事件。
7. 针对CD123，新型CAR-T疗法公布可喜结果
近日，Mustang Bio公司在ASH年会上公布了一项1期临床的试验结果。该试验评估了在研抗CD123的CAR-T细胞疗法MB-102在母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）以及急性骨髓性白血病（AML）患者中的安全性和疗效。
MB-102（CD123CAR）是一种CAR-T细胞疗法，可以使患者T细胞识别和消除表达CD123的肿瘤。CD123广泛表达于人类血液系统恶性肿瘤，包括AML、B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）、毛细胞白血病、BPDCN、慢性粒细胞白血病 (CGL) 和霍奇金淋巴瘤等。
这项单中心的1期临床剂量递增试验旨在评估复发或难治性AML（队列1）和BPDCN（队列2）患者中MB-102的安全性和疗效。患者接受单次剂量的MB-102，如果第一轮治疗后患者仍然有CD123阳性疾病，且符合安全性标准，则可选择接受第二次治疗。迄今为止，已有14名患者入组，其中7名患者（AML患者6人，BPDCN患者1人）接受了治疗。
在AML队列中，两名患者接受剂量水平1（5000万CAR-T细胞）治疗。试验研究者报告，在输注后第28天有一名患者实现无白血病状态。四名患者接受剂量2（2亿CAR-T细胞）治疗，在第28天，在一名患者中观察到完全缓解（CR），第二位患者实现完全缓解但血细胞数量尚未完全恢复。两名患者都接受了后续异体造血干细胞移植。
在BPDCN队列中，一名患者接受了单剂量的1亿CAR-T细胞治疗，并在第28天达到完全缓解，且持续了至少60天。值得一提的是，该患者先前曾接受过5个疗程的靶向CD123的重组融合蛋白治疗，但疾病仍持续进展。
研究人员发现，高达2亿CAR-T细胞的MB-102输注是安全的，没有发现移植物抗宿主疾病、清髓性反应、神经毒性或剂量限制性毒性。不良事件（AEs）包括：细胞因子释放综合征（6例1级，1例2级），神经毒性（头晕：1例1级，2例2级；头痛：5例1级，2例2级；嗜睡：1例1级，2例2级）感染3例（肺部感染2例，其他1例）。最常见的≥3级AE包括淋巴细胞减少症（7例），血小板减少症（7例）和中性粒细胞减少性发热（6例）。
8. 疾病风险腰斩一半！杨森新药有望成一线疗法
Janssen Research & Development近日公布了3期临床研究ALCYONE的数据，研究显示DARZALEX（daratumumab）联合硼替佐米（bortezomib），美法仑（melphalan）和泼尼松（prednisone ，VMP）显著改善临床结果，将最新确诊的多发性骨髓瘤患者疾病进展或死亡风险降低50%，此类患者不可进行自体干细胞移植（ASCT）。该研究结果已在《新英格兰医学杂志》（the New England Journal of Medicine）上发表。
DARZALEX注射液是世界上第一个获得批准的CD38靶向抗体。CD38是一种在多发性骨髓瘤细胞中高度表达的表面蛋白。DARZALEX被认为通过多种免疫介导的作用机制，包括补体依赖性细胞毒性（CDC），抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），以及细胞凋亡，利用一系列分子步骤导致癌细胞死亡。
此次随机，开放标签，多中心的3期ALCYONE（MMY3007）研究招募了706名新诊断的多发性骨髓瘤患者，这些患者不适合接受高剂量化疗以及ASCT。在DARZALEX-VMP组中，中位年龄为71岁（范围：40-93），30％患者至少75岁，46％为男性。患者随机接受9个周期的DARZALEX联合VMP或单独VMP治疗。在DARZALEX-VMP组中，患者每周一次接受16mg/kg DARZALEX，持续6周（第1周期，每周期42天），接着每3周接受一次药物（第2-9周期）。在9个周期后，DARZALEX-VMP组的患者继续每4周接受一次16mg/kg DARZALEX直至疾病进展。
DARZALEX-VMP的中位随访时间为16.5个月，与单用VMP相比，疾病进展或死亡风险降低了50％（HR=0.50，95％ CI [0.38-0.65]，p<0.0001）。尚未达到DARZALEX-VMP的中位无进展生存期（PFS），而仅接受VMP患者的预计中位PFS为18.1个月。除了降低疾病进展或死亡风险外，与单独使用VMP相比，DARZALEX还显著提高了总体缓解率（ORR）（91％比74％），包括超过一倍的严格完全缓解率（sCR）（18％比7%） ，显著提高了达到很好的部分缓解率（VGPR）或更佳水平（71％比50％）和完全缓解（CR）或更佳水平（43％比24％）。接受DARZALEX的患者也显示最小残留疾病（MRD）阴性率增加了3倍多（22％比6％）。
9. 告别化疗！新疗法可降低83%白血病进展风险
近日，艾伯维（AbbVie）与基因泰克（Genentech）公司在美国血液病学会（ASH）年会上公布了关键3期临床试验MURANO的结果。试验显示Venclexta（venetoclax）＋Rituxan（rituximab）相比苯达莫司汀＋Rituxan显著降低复发或难治性慢性淋巴性白血病（CLL）患者的无疾病进展或死亡风险83%。
Venclexta是一款选择性结合和抑制BCL-2蛋白的小分子。CLL中BCL-2蛋白的过度表达与其对某些疗法产生抗药性有关，阻断BCL-2可以恢复细胞的信号系统，从而让癌细胞进行自我毁灭。
MURANO是一项3期开放标签、国际性、多中心的随机研究，评估Venclexta＋Rituxan相比苯达莫司汀＋Rituxan在复发或难治性CLL中的疗效和安全性。该研究共招募了389名患者，他们曾接受过1-3次治疗。患者以1：1的比例随机分配接受Venclexta＋Rituxan（A组）或苯达莫司汀＋Rituxan（B组，下称对照组）治疗。研究的主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括由独立审查委员会（IRC）评估的PFS、总体缓解率（ORR），完全缓解率（有无全血计数恢复，CR / CRi）、总生存期（OS），最小残留病灶（MRD）状态、缓解持续时间、无事件生存期和到下一次CLL治疗的时间。
结果显示：接受Venclexta＋Rituxan治疗的患者与对照组患者相比，由研究者评估的PFS显著延长（HR=0.17；95％ CI 0.11-0.25；p<0.0001；中位PFS 未达到 vs. 17.0个月）；两年后，Venclexta＋Rituxan组中有84.9％的患者没有经历疾病进展，而对照组有36.3％的患者没有经历疾病进展；与对照组相比，在Venclexta＋Rituxan的所有患者亚组中观察到一致的获益，包括高风险和低风险组；IRC评估是一致的：Venclexta＋Rituxan与对照组相比使疾病进展或死亡风险降低了81％（HR=0.19；95％ CI 0.13-0.28；p<0.0001）；与对照组相比，Venclexta＋Rituxan的临床获益在关键次要终点中一致，包括OS（HR=0.48；95％ CI 0.25-0.90；中位数未达到）、由研究者评估的ORR（93.3％ vs. 67.7％ ）和CR/CRi（26.8％ vs. 8.2％）。这些结果没有统计学意义。此外，Venclexta＋Rituxan与对照组相比在任何时候都观察到更高的MRD阴性率（83.5％ vs. 23.1％）。（MRD阴性定义为10000个白细胞中小于1个CLL细胞。）Venclexta＋Rituxan治疗组合未观察到新的安全问题。
10. 2期临床结果显示KEYTRUDA治疗复发或难治性PMBCL效果优异
默沙东公司（MSD）近日在ASH年会上宣布了临床2期试验KEYNOTE-170的结果，该试验旨在评估公司的抗PD-1疗法KEYTRUDA（pembrolizumab）在复发或难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）患者队列的药效和安全性。
KEYNOTE-170是一项正在进行的非随机、双队列、多中心的临床2期研究，评估KEYTRUDA（每三周200mg固定剂量）对复发或难治性PMBCL患者，以及复发或难治性里氏综合征（Richter syndrome）患者的疗效和安全性。试验主要终点是患者的总体缓解率（ORR），关键次要终点包括缓解持续时间（DOR）、药物安全性和耐受性。
数据显示，在KEYNOTE-170的PMBCL队列中，KEYTRUDA的ORR为41％（n=12，95％ CI，24-61），其中包括完全缓解24％（n=7，95％ CI 10-44）和部分缓解17％（n=5，95％ CI，6-36）。中位随访时间为10.5个月（范围：0.1-17.7月）。中位反应时间为2.8个月（范围：2.4-5.5月）。中位DOR尚未达到（范围：1.1+至13.6+月）。与治疗相关的不良事件与以前报告的KEYTRUDA安全性数据一致。没有发生与治疗有关的死亡。这些数据来自于复发或难治性PMBCL患者，不适用于进行自体干细胞移植（ASCT），并且曾接受过两种或更多的治疗方案。
基于KEYTROTA-170和临床1b试验KEYNOTE-013的数据，美国FDA接受了KEYTRUDA的补充生物制剂许可证申请（sBLA），用于治疗难治性PMBCL的成人以及小儿患者，或者在经历两次或更多的治疗方案后疾病复发的患者。美国FDA还给该申请授予了优先审查资格。
参考资料：
[1] In a showdown with AstraZeneca, Pfizer posts solid — and very familiar — PhIII breast cancer data for talazoparib
[2] Genentech's Lymphoma Drug Combo Wows in Mid-Stage Trial
[3] bluebird, Celgene Tout 'Unheard of' Early-Stage Multiple Myeloma Data
[4] AstraZeneca's CALQUENCE (acalabrutinib) Demonstrates Activity in Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma Trial
[5] #ASH17: Verastem’s AbbVie castoff is headed for the FDA — even after missing overall survival goal
[6] Kite Announces Long-Term Data From Pivotal ZUMA-1 Study of Yescarta™ (Axicabtagene Ciloleucel) in Patients With Refractory Large B-cell Lymphoma
[7] Mustang Bio's MB-102 (CD123 CAR) CAR T Therapy Achieves Complete Response in Acute Myeloid Leukemia and Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm in Phase 1 Clinical Trial
[8] Janseen Biotech Release: DARZALEX (daratumumab) Combination Regimen Significantly Improved Outcomes for Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients Who are Transplant Ineligible
[9] AbbVie, Genentech's Venclexta Plus Rituxan Crushes Chemo in Rituxan CLL Study
[10] FDA Accepts Supplemental Biologics License Application (sBLA), Assigns Priority Review to Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) for Treatment of Relapsed or Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma (PMBCL)