1. 预防肿瘤转移！新免疫疗法“疫苗”能清除全身同类肿瘤
近年来，免疫疗法给肿瘤治疗带来巨大变革，但是它们制备耗时且昂贵，所以斯坦福大学（Stanford University）的一个研究组正在探索用更简单廉价的方法来刺激免疫系统识别和攻击癌细胞，他们在小鼠试验中获得了积极结果，最近开始进行临床试验，预计将包括约15名淋巴瘤患者。相关论文发表在《Science Translational Medicine》上。
这种新的免疫疗法是将两种能促进免疫反应的分子直接注射到肿瘤中达成的。其中一种分子叫做CpG寡核苷酸（CpG oligonucleotide），它是一小段DNA，能够增加OX40的表达，OX40是一种在免疫T细胞表面表达的蛋白质。另一种是能结合OX40，并且指导T细胞消除癌细胞的抗体。尽管这种治疗针对的是接受注射的肿瘤中的T细胞，但研究者证明，某些特异性免疫细胞会离开原来的肿瘤，并在身体中移动，寻找并破坏类似的肿瘤。研究者想要证明这种治疗方法能指导T细胞识别接受注射肿瘤的特定蛋白质，即使在身体其他部位也有效，因此他们在小鼠体内的两个位置植入了同一种类型的淋巴瘤细胞，另外还移植了不同种类的结肠癌细胞作对照。在对其中一个淋巴瘤进行注射治疗后，两个淋巴瘤的生长都受到抑制，但不同种类的结肠癌则不受治疗影响继续增长。在小鼠实验中，有90只小鼠在两个部位植入了淋巴瘤，其中87只小鼠在接受对一个肿瘤的治疗后两个肿瘤都消失。另外3只在再次治疗后也出现肿瘤消失的现象。除了淋巴瘤外，这种疗法在患有乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤的小鼠中都展现出了很好的治疗效果。
“我们的方法是一次性使用微量的两种药物来刺激肿瘤内部的免疫细胞。我们在小鼠中看到了惊人的全身效应，能消除动物身上其他部位的肿瘤，”斯坦福大学肿瘤学教授Ronald Levy医学博士说：“采用这种方法不需要鉴定肿瘤特异性免疫靶点，而且不需要引发免疫系统的全面激活或定制患者个性化免疫细胞。”Levy教授认为，这种疗法有潜力在患者进行手术切除肿瘤之前注射到肿瘤中，用以防止肿瘤细胞转移引起复发。
2. CAR-T细胞疗法新临床试验结果积极
诺华（Novartis）公司近日宣布，关于Kymriah细胞疗法的关键ELIANA临床试验的最新结果发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。这个临床试验是在患有复发或难治性（r/r）的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）青少年患者中进行的。
Kymriah是一种使用患者自身T细胞来对抗癌症的新型免疫疗法。它在嵌合抗原受体中使用4-1BB共刺激结构域来增强细胞的扩增和持久性。Kymriah于2017年8月获得FDA批准，用于治疗25岁及以下患有难治性B细胞前体ALL或疾病第二次复发的患者。
ELIANA（旧称CTL019）是首个全球性的对青少年进行CAR-T细胞治疗的临床试验，在美国、加拿大、澳大利亚、日本和欧盟的25个中心进行。新数据包括了对75例输注患者的长期随访（三个月以上）和疗效评估，以及对Kymriah长期的持续性、扩增性和安全性的分析。数据表明，患者总体缓解率为81％（95％CI：71％-89％）。 60％的患者达到完全缓解（CR），21％的患者达到血细胞计数恢复不完全（CRi）的CR，所有患者中均未发现微量残存疾病（MRD）（在第28天时为95％ [58/61] ）。
这些患者的中位随访时间是13.1个月。在出现CR/CRi的患者中尚未达到缓解的中位持续时间。缓解效果持久，6个月时的无复发生存率（relapse-free survival）为80％。6个月时的无事件生存率（event-free survival）为73%（95％CI：60％-82％），12个月时为50%（95％CI：35％-64％），尚未达到中位无事件生存期。 6个月时，75例患者的总生存期为90％（95％CI：81％-95％），12个月时为76％（95％CI：63％-86％）。数据分析截至时，Kymriah的中位持续时间为168天（范围：20-617; 60例CR/CRi患者），在某些患者中长达20个月时仍检测得到Kymriah。所有出现缓解的患者都展现出B细胞发育不良（B细胞数量低甚至缺失），这代表了Kymriah治疗的靶向效应，大多数患者都接受了免疫球蛋白替代治疗。在第28天时出现缓解的患者中，最大扩增的中位时间是10天（5.7-28天; 60例），而6例未出现缓解的患者中，最大扩增的中位时间是20天（13-63天）。
“Kymriah是FDA批准的第一个CAR-T细胞疗法，它展示出成为决定性治疗方法的潜力，能为复发或难治性ALL的青少年提供迅速、深层和持久的缓解效果，”诺华肿瘤学全球药物开发部的Samit Hirawat医生评价说：“这些数据证明了我们诺华的承诺，也即继续开发CAR-T细胞治疗，使尽可能多的患者从中受益。”
3. 不论肿瘤类型！新激酶抑制剂初期临床试验结果喜人
Puma Biotechnology公司近日宣布，公司正在进行的2期临床试验“SUMMIT”的初步结果发表在《自然》杂志上，该试验旨在评估PB272 (neratinib)在携带HER2或HER3突变的肿瘤患者中的效果。Neratinib是种针对HER2和EGFR的双重激酶抑制剂。
SUMMIT是一项多组织学、开放标记的全球性研究，评估每日采用neratinib在具有激活性HER2或HER3突变的多种实体瘤患者中的安全性和有效性。初步结果包括了neratinib治疗组141名患者的数据，这些患者中包括124名HER2突变患者和17名HER3突变患者，研究者在这些患者中观察到30种不同的HER2突变和12种不同的HER3突变。研究对象覆盖了21种独特的肿瘤类型，最常见的是乳腺癌、肺癌、膀胱癌和结直肠癌。
Neratinib的效果按基因型看，在HER2的 S310，L755，V777，P780_Y781insGSP和A775_G776insYVMA突变型的肿瘤中出现临床反应。在HER3突变群中没有观察到活性。当从肿瘤类型来看时，在乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、唾液腺癌和非小细胞肺癌患者中观察到反应。
“SUMMIT初期数据能在顶尖的《自然》杂志上发表，反映了这种药物试验设计的新颖性和高质量，以及人们认识到肿瘤类型和基因突变在患者对癌症治疗的反应中起重要作用，” Puma的首席执行官兼总裁Alan H. Auerbach先生说：“SUMMIT所采用的试验设计使研究者能够评估neratinib在多种癌症类型中的临床潜力，而不是一次只限于一种肿瘤类型的探索。SUMMIT的意义重大，因为它将提供迄今为止在具有体细胞HER2或HER3突变的实体瘤患者中，使用不可逆的多重HER抑制剂的最大规模的临床数据。”
4. 李氏大药厂PD-L1单抗获CFDA临床批件
Lee's Pharm（李氏大药厂）和Sorrento Therapeutics近日宣布，中国肿瘤医疗有限公司（COF，李氏大药厂的子公司）其重组全人抗PD-L1单克隆抗体注射液ZKAB001已正式获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）的临床批件。该抗体细胞株在大中华地区的开发由美国Sorrento Therapeutics独家授权。
ZKAB001临床试验单位包括：北京肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院、武汉协和医院和上海交通大学附属第六人民医院。该临床试验将使用5mg/kg，10mg/kg和15mg/kg给药方案的3+3设计。一旦确定了最大耐受剂量（MTD），将在扩展的临床1期方案中增加病例数目。预计在2019年底前获得有关临床数据，如此数据可合理预测或判断其临床获益且较现有治疗手段具有明显优势，可在完成3期确证性临床试验前获CFDA允许有条件批准上市。
ZKAB001是一种针对肿瘤免疫检查点的全人源PD-L1单克隆抗体。该抗体与PD-L1蛋白结合，阻断PD-L1蛋白与其受体PD-1间的相互作用，从而解除PD-1或PD-L1信号通路对T细胞的抑制，增强T细胞对肿瘤的杀伤作用。该抗体还能够通过传统的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）来杀死癌细胞。抗体可变区（Fv）与癌细胞上的PD-L1结合，同时抗原结晶区（Fc）与诸如NK细胞等免疫细胞结合，使得免疫细胞能够直接杀死癌细胞，并进一步增强抗体的抗癌效果。
“我们很荣幸地宣布我们的抗PD-L1抗体ZKAB001已经获得临床研究申请（IND）的批件，这进一步证明了COF继续致力于通过为中国市场带来新的、有效的免疫肿瘤疗法来满足未竟的肿瘤学需求。在整个IND启动和审查的过程中，COF团队与Sorrento同事紧密合作。在中国抗PD-L1治疗领域，我们相信我们的这个项目是第一波免疫检查点抑制剂的一部分。在令人印象深刻的临床数据的鼓舞下，我们对评估免疫疗法和解决在大中华地区癌症患者未竟的需求而感到振奋。基于我们首个项目的高效合作，我们期望与Sorrento拓展我们的合作领域。”COF首席执行官兼执行董事李小羿博士说。
5. 苦苦寻找的抗癌手段，竟然一直在我们身边
溶瘤病毒 (oncolytic virus) 是癌症治疗领域的一种新兴疗法。这些病毒能够根据肿瘤细胞与健康细胞在免疫能力上的不同，特异性地感染肿瘤细胞，并且在其中复制增生。当新生的病毒突破细胞进一步扩散时，就是肿瘤细胞的死期。但是，很多患者都会对这种病毒疗法产生抗性，例如基于水泡性口炎病毒 (Vesicular Stomatitis Virus, VSV)的溶瘤病毒只在三分之一的癌症中有效。原因是肿瘤细胞的免疫系统面临病毒入侵时会产生抗病毒的免疫反应。这些免疫反应通常会抑制病毒的进一步增生和传播。因此，使用其它抑制免疫反应的药物与溶瘤病毒的组合可能有奇效。
日前，加拿大渥太华医院研究所 (Ottawa Hospital Research Institute) 的科学家发现，百健 (Biogen) 公司治疗多发性硬化症 (multiple sclerosis, MS) 的Tecfidera就能够提高溶瘤病毒抗癌疗效，它的主要成份为富马酸二甲酯 (Dimethyl Fumarate, DMF)。MS是一种自身免疫疾病，而DMF能够抑制炎性反应并且保护神经，因此它被FDA批准用于治疗MS。
研究人员发现，在肿瘤细胞接受VSV感染前4小时如果使用DMF, 可以将新生VSV的数目提高100倍！进一步研究表明这是因为病毒可以感染更多的肿瘤细胞。这一效果可以在多种癌症细胞系中实现，其中包括肉瘤、骨肉瘤、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤和卵巢癌。DMF促进病毒感染和传播的作用也不局限于VSV，它还可以提高辛德毕斯病毒 (Sindbis virus) 、疱疹病毒 (herpes virus) 、和腺病毒 (adenovirus) 在肿瘤细胞中的传播。
研究者在肿瘤外植体模型、肿瘤异种移植 (xenograft) 小鼠模型、和同源 (syngeneic) 肿瘤小鼠模型的实验中发现，DMF不但可以提高溶瘤病毒在肿瘤组织中的传播，而且能够提高溶瘤病毒的抗癌效果，显著推迟肿瘤的增生。甚至在有些小鼠模型中，这种组合疗法可以在20%的小鼠中导致肿瘤完全缓解。通过基因芯片对肿瘤的基因表达图谱进行分析时，研究者发现，当溶瘤病毒感染肿瘤细胞后，肿瘤细胞会提高多种抗病毒基因的表达，其中包括很多细胞因子。DMF能够抑制大部分抗病毒基因的表达。1型干扰素 (type I interferon, IFN) 激活的信号通路在细胞的抗病毒免疫反应中起到重要作用。而DMF能够通过调节NF-κB和STAT1信号通路不但降低IFN的表达，而且抑制细胞对IFN引发的信号通路的反应，从而降低了肿瘤细胞对溶瘤病毒的抵抗力。
自从被FDA批准用于治疗MS以来，Tecfidera已经在世界范围内被超过13.5万名患者使用，因此它的安全性已经得到了充分的证明。而且第一款基于溶瘤病毒的抗癌疗法也已经获得了FDA 的批准。加拿大学者们对DMF和溶瘤病毒构成的组合疗法在抗癌效果上的新发现意味着从临床开发角度上看，研究人员有一条清晰的路径来通过临床试验检测这一组合疗法在人类患者中的疗效。
参考资料
[1] Tumor ‘vaccine’ clears several cancer types in mice
[2] Novartis Announces NEJM Publication of Updated Analysis From ELIANA Trial Showing Longer-Term Durable Remissions With Kymriah in Children, Young Adults With r/r ALL
[3] Puma Biotechnology Announces Publication of Results from Phase II SUMMIT ‘Basket’ Trial Evaluating Neratinib in HER2 and HER3 Mutant Cancers
[4] China Oncology Focus Limited Receives Approval by Chinese Authorities to Begin Clinical Trials in Three Separate Cancer Indications Using Sorrento’s Anti-PD-L1 Monoclonal Antibody
[5] Biogen’s MS drug Tecfidera could make cancer-killing viruses more potent: study