作者： 路人丙
新闻事件
17日，罗氏在公布第三季度业绩同时宣布将终止六个新分子药物和四个适应症扩展的临床开发和注册申请。其中包括终止系统硬化病药物Actemra的三期临床研究，因为该药物显示增加感染风险，Actemra在欧洲的CRS上市申请也将放弃。用于治疗关节炎的Cadherin-11 抗体RG6125停止了二期临床，另有5个新分子药物终止了一期临床， 包括CSF1R抗体emactuzumab、Nav1.7通道阻断剂RG6029、和激酶CHk1抑制剂 RG7741。
药源解析
罗氏不仅在收购、投资新技术领域非常活跃，很多在研药物也是从外面收购而来。一边大肆收购、一边如弃草芥似乎有点败家，但去粗取精是新药发现的核心。这种产品线调整在大药厂十分常见，类似国家集训队定期淘汰候选队员。因为现在对生物过程了解程度有限，所以广种薄收增加机理多样性是保证一定成功率的一个策略。这些靶点都有很强临床前支持数据，有的如Nav1.7有非常可靠的人体基因学数据，但是和预测很多复杂事件一样、少量下一级证据可以推翻大量早期数据。再多、再强临床前数据也不如临床数据可靠，所以很多时候需要挥泪斩马谡。当然只有临床数据、但确少机理理解也是一个风险，但二者出现冲突的时候临床数据权重要大得多。
任何药物都一定可能成功，优化剂量、适应症后就可能起死回生。如礼来当年放弃了daptomycin因为其毒性太大，但Cubist通过调整剂量找到足够治疗窗口并将这产品开发成重磅药物，顺铂的历史也类似。当然也有粉状蛋白抗体、CETP抑制剂这种反复失败、毁人不倦的产品。所以业界一直存在两个阵营。一是早放弃、早失败，一旦出现失败迹象果断放弃。这肯定会误伤一些好产品，但避免了在鸡肋产品消耗过多无用功。另一个观点是认准一个机理百折不挠，他汀的上市可以算是个经典例子。这可能遭到CETP这种消耗大量资源但没有任何回报的打击，但是有些难以预测的结果只属于执着者。最近的例子包括Amarin的鱼油制剂和Sage的神经甾体药物。
这两个策略本身各有优缺点，哪个用好了都可以成功，关键是决策者不要自欺欺人、以情感代替理智。总的来说现在打击假阳性的观点似乎略占上风，可能是因为机会成本和开发费用都太高、追逐假阳性损失太太。所以很多企业都设置所谓的go/no go决策节点，以避免该决断时与项目藕断丝连影响判断。这个纪律性对于新药这种难度大、回报高的活动还是很重要的，因为看到可能的回报和自己多年付出的努力付之东流确实是很纠结的，而继续投入的理由如同海绵里的水、要挤总是有的。
当今世界最大的真阳性就是PD-1药物，罗氏晚期临床一半以上与Tecentriq有关，而帮不上T药的新机理抗癌药靠边占的可能性就比较大了。Emactuzumab曾在早期显示一定前景、但在较大与T药组合的试验中未能辅助T药。Five-prime的CSF1R抗体cabiralizumab去年在与Opdivo组合的早期试验中应答欠佳也说明这个机理的前景不明。Nav1.7是少见的有明确人体基因学数据支持的止痛靶点，但尽管多个药物进入临床但到目前为止疗效平常。即使罗氏这样顶尖药企其晚期产品线还以比较成熟的T药和HER2药物为主，新药发现难度可见一斑。