作者：见Pharmcube
这几天，大家都在讨论《我不是药神》这部电影。影片中“格列宁”的原型即诺华的格列卫（甲磺酸伊马替尼片）。这款药物最初以孤儿药”获批，而后逼近50亿美元的年销售峰值使其成为超级重磅炸弹药物，可谓是医药工业界“野百合也有春天”的完美阐释。
在美国，一个新药一旦获得FDA孤儿药身份，将享有税收减免、免申请费、研发资助、加快审批以及上市后7年的市场独占权，甚至还可能获得一张宝贵的优先审评券。因此从新药研发的角度看，以孤儿药身份进入市场，享受市场独占期后再拓展适应症，不失为一种“以奇致胜”的临床开发战略。
鉴于被FDA批准的药物相对比较容易被其他市场认可，因此对于国内创新药有研发企业，若选对了适应症，通过申报FDA“孤儿药资格认定”，采取中美双报的开发策略，更是抢占了国内注册的先机，实现“弯道超车”。
据不完全统计，已经有13款来自中国药企的新药拿到了17项FDA孤儿药资格认定。其中百济神州的BTK抑制剂BGB-3111获得3项，正大天晴的安罗替尼和圣诺医药的科特拉尼（Cotsiranib，STP705）皆获得了2项FDA孤儿药资格认定。
获得FDA孤儿药资格认定的国产创新药
石药集团：丁苯酞软胶囊
ALS也叫运动神经元病、渐冻人症，因四年前风靡网络的“冰桶挑战”而被人熟知。ALS是由于运动神经细胞进行性退化，导致四肢、躯干、胸部腹部的肌肉逐渐无力和萎缩，以及言语、吞咽和呼吸功能减退，直至呼吸衰竭死亡。虽然发病率很低，但ALS对病人的生活质量及生命构成很大威胁，目前的临床用药也没有明显效果。
丁苯酞是石药集团和中国医学科学院合作开发的具有自主知识产权的国家1类创新药物，主要用来治疗急性缺血性脑卒中。石药集团于2002年9月取得了丁苯酞原料及软胶囊的一类新药证书及试生产批件，2005年该品种正式上市，用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。2010年4月，石药集团又推出了丁苯酞氯化钠注射液。2015年丁苯酞销售额超过15亿元，是石药集团的重磅品种之一。
据了解，石药集团没有丁苯酞的化合物专利，其胶囊和注射剂专利分别到2023和2022到期。该化合物用于急性缺血性脑卒中的专利也将于2023年到期。为延长该产品的生命周期，石药集团还申请了丁苯酞新适应症、左旋丁苯酞、以及丁苯酞相关物质制备专利。
石药集团：DP303c
大约15-20%的胃癌病人属于HER2阳性，胃食管结合部肿瘤病人属于HER2 阳性的比率更高。美国确诊的胃癌患者总数少于20万人，属于罕见病，但在中国、日本及南韩等亚洲国家发病率则很高。
DP303c是由一个对HER2有高度选择性的抗体和一个细胞毒素偶联而成，是治疗HER2阳性胃癌的新型靶向药物。由石药集团自主研发，具有独立知识产权，并在美国及中国等多个国家申请了多项专利。
在接种人胃癌NCI-N87细胞的小鼠模型和HER2表达的SK-BR-3细胞株中，DP303c都表现了很好的抗胃癌作用。因此石药集团认为，DP303c可以进一步提高胃癌的治疗有效率，减少副作用及延长病人的生存期。
圣诺医药：科特拉尼
科特拉尼（Cotsiranib）是圣诺制药开发的1.1类化药（项目代号：STP705）。这是一种具有抗组织纤维化和抗炎症治疗效果的核酸干扰药物，采用两个靶标TGF-β1和COX-2 siRNA寡核苷酸组成，发挥其组合同时抑制的协同优势，采用组氨酸-赖氨酸共聚多肽纳米颗粒(PNP)增强药物的导入效率和安全性，直接高效阻断纤维化和炎症反应的活性。
科特拉尼用于减少增生性瘢痕已于2016年获得美国FDA和2017年获得中国CFDA的临床批文，正在进行美国IIA期临床试验，中国临床试验正在展开。由于药物作用机制明确，理论上对各种炎症和纤维化相关的疾病具有广泛的适应性和良好的疗效。
科特拉尼于2017年8月和12月先后被美国FDA罕见病产品开发办公室授予治疗原发硬化性胆管炎、胆管癌的孤儿药资格。
石药集团：盐酸米托蒽醌脂质体
米托蒽醌是临床上应用较广的广谱抗肿瘤药物，由于其严重的心脏毒性及骨髓抑制等不良反应，该药的临床应用受到严重的限制。将米托蒽醌製成脂质体製剂后，该药的药代、组织分布、药效及毒性产生了显著的变化，与普通制剂相比，疗效及安全性显著增加。
盐酸米托蒽醌脂质体由石药集团自主研发，目前国际上尚无本品种上报。石药集团在该项目上具有独立知识产权，申请国内专利7项，国际专利2项，并已获得欧盟及其它10个国家的授权，美国、日本等其它7个国家在审理中。该产品现正在中国进行II期临床试验。
外周T细胞淋巴瘤是一组有成熟T细胞免疫表型的异质型形态改变的侵袭性肿瘤。占所有非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)病例的7% 。盐酸米托蒽醌脂质体于2017年9月被美国FDA罕见病产品开发办公室授予治疗外周T细胞淋巴瘤的孤儿药资格。
东阳光药业：伊非尼酮
伊非尼酮（yinfenidone，HEC585）是由东阳光药业自主开发用于治疗纤维化的1类新药，最早于2016年6月17日向广东省局提交了临床申请，并于2016年8月23获得CDE承办受理，2017年3月22日被CDE批准临床，于2017年8月10日获得FDA孤儿药资格认定，用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。
东阳光同步向美国FDA提交了伊非尼酮的IND临床试验申请，并于2017年2月22日获得FDA许可开展临床试验；同年5月2日，伊非尼酮在科文斯（美国）I期临床试验中心成功完成2例受试者的首次给药。
特发性肺纤维化是纤维化疾病最常见和最严重的形式，但发病机制并不明确，3年死亡率高达50%，比癌症还可怕。在吡非尼酮上市前，特发性肺纤维化无确切有效治疗药物，只能采用肺移植和保守疗法。东阳光披露的信息显示，体外及动物体内药效实验证明伊非尼酮活性优于吡非尼酮百倍以上，同时具有很好的药代动力学特性及安全性，推测伊非尼酮是吡非尼酮的me better药物。
同力生物：左旋吡喹酮
2017年6月27日，苏州同力生物医药的(R)-praziquantel（左旋吡喹酮）获得FDA孤儿药资格认定，用于治疗血吸虫病。全球大约有2.5亿血吸虫感染患者。
吡喹酮是人工合成的吡嗪异喹啉衍生物，又名环吡喹酮，是一个含有等量生物活性成分（左旋异构体）和非活性成分（右旋异构体）的外消旋药物。
作为世界公认的高效广谱抗寄生虫药物，吡喹酮是寄生虫病化疗史上的一项重大突破，是目前市场上治疗多种寄生虫病的首选药物。在过去数年内，世界卫生组织希望通过提供吡喹酮药物来控制全球血吸虫病的流行，但一直面临以下困境：
（1）有限的全球吡喹酮供应量（小于年需求量的30%）；
（2）由于含有右旋吡喹酮造成吡喹酮片剂过大过多及令人不适的苦味，导致疫区儿童（~50%的受威胁人群）缺乏服药依从性；
（3）吡喹酮生产的面临越来越严格的环境保护压力；
（4）生产、运送无用的右旋体产生的额外花费。
苏州同力生物医药通过自主研发的生物酶-化学组合技术，将吡喹酮中50%无用、苦味的右旋吡喹酮去除，从而获得了一条适合工业化放大生产，成本经济的左旋吡喹酮合成路线。
正大天晴：安罗替尼
安罗替尼是是一种VEGFR、PDGFR抑制剂，在已上市同类药物索拉非尼基础上改构而成，由正大天晴研发团队历经10余年的研发成果；具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重功效。
作为正大天晴开发的一款1.1类新药，安罗替尼最早于2010年7月申报，是被正大天晴和外界都寄予厚望的品种。今年6月19日，该产品获得国家药品监督管理局批准上市。
安罗替尼的海外权益交由AdvenchenLaboratories(陈国庆创立的中美合资药物研发公司）开发。FDA在2015年12月及2017年6月，先后授予安罗替尼治疗卵巢癌、软组织肉瘤的孤儿药资格认定。
恒瑞医药：阿帕替尼
甲磺酸阿帕替尼（Apatinib Mesylate），是血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)的小分子酪氨酸激酶抑制剂。
作为一个全新的小分子靶向抗肿瘤药物，阿帕替尼通过高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制酪氨酸激酶的生成从而抑制肿瘤组织新血管的生成，用于治疗晚期胃癌，且是晚期胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂。
阿帕替尼最初是由AdvenchenLaboratories发现的一个酪氨酸激酶抑制剂，而后将中国的开发权授予江苏恒瑞医药股份有限公司，并成功开发。2014年10月17获得国家食品药品监督管理局批准上市，除中国外的独家开发权已授予LSK BioPartners/Bukwang。2017年6月15日，FDA授予阿帕替尼治疗胃癌的孤儿药资格认定。
鸿运华宁：抗人内皮素受体A单克隆抗体注射液
抗人内皮素受体A单克隆抗体注射液(GMA301)是鸿运华宁基于自身GPCR抗体平台开发的靶向内皮素受体ETa的单克隆抗体新药，拟开发用于WHO Group 1 型肺动脉高压（PAH）。在美国，GMA301以GenThera公司名义申报FDA孤儿药资格认定，后者是鸿运华宁创始人景书谦博士在美国创立的公司。
2017年6月，FDA授予GMA301治疗PAH孤儿药资格认定，2017年5月入选国家“十三五”重大新药创制专项课题，2017年12月15日，正式在澳大利亚启动I期研究受试者招募。
肺动脉高压指肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态，可导致右心衰竭。肺动脉高压是一种慢性、进展性、威胁生命的罕见性疾病，目前无法治愈，全球患病人数大约2500万人，中国患者大约有100-200万人，而且国内每年新增肺动脉高压患者数十万人。当前市场上主流的肺动脉高压药物是以波生坦、马西替坦为主的内皮素受体拮抗剂。全球肺动脉高压药物市场到2017年已经突破50亿美元。
与已上市的小分子肺动脉高压药物相比，GMA301是全球首个靶向内皮素受体ETaR的单克隆抗体药物，具有靶向性好、安全性高的优点，避免了小分子ETa拮抗剂肝毒性大的缺点。
2018年5月11日，鸿运华宁宣布GMA301完成在澳大利亚32例健康受试者中开展的Ia期、剂量爬坡、药代和安全性探索临床研究。结果显示：注射液给药后，半衰期可达21天，而且安全性良好，大部分受试者未出现任何不良反应。鸿运华宁研发负责人透露，GMA301有望实现每月只需注射1次，具有给药方面的极大便利。
依生生物： YS-ON-001
肝癌在国内是较为常见的癌症，但在美国却归类于罕见病，背后除了环境和人种差异的，主要还源自于我国肝炎病毒感染者基数的庞大导致肝癌发病率居高不下。
YS-ON-001是依生生物独立开发的具有生物免疫调节功能的大分子药物（灭活纯化狂犬病毒和PIKA佐剂的复合物），具有促进Th-1型免疫应答、诱导树突细胞 (DC)、B细胞和自然杀伤细胞(NK)的活化和增殖、调节肿瘤相关巨噬细胞由M2型向M1型极化以及下调调节性T细胞等功能，实现在打破免疫抑制状态的同时，提升免疫系统对肿瘤细胞的杀伤功能。
在多个肿瘤模型动物试验中YS-ON-001均展现出了非常好的疗效，比如乳腺癌、肺癌、肝癌及其他恶性实体瘤。2016年10月13日，FDA授予YS-ON-001治疗肝细胞癌的孤儿药资格认定。
根据依生生物公司网站的信息，YS-ON-001已率先在新加坡进入临床实验。但在CDE的药物临床试验等级与信息公示平台上，暂时没有查到YS-ON-001的临床登记。
百济神州：Zanubrutinib
Zanubrutinib （BGB-3111）属于BTK抑制剂，相比全球第一个上市的重磅BTK抑制剂伊布替尼而言，有更好的安全性、耐受性、生物利用度，更持久的疾病源抑制能力，有望成为best in class。
BGB-3111也是百济神州所有在研新药中推进速度最快的产品，有望率先上市（见：有了新基友 百济神州这样走）。
2016年的6月23日，6月29日，7月20日，BGB-3111陆续获得FDA的3项孤儿药资格认定，分别用于治疗套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病。以上三种疾病都属于与B细胞有关的恶性疾病。BGB-3111一举获得3项孤儿药资格认定是FDA对其临床价值的巨大肯定。
李氏大药厂：安菲博肽
2016年的3月24日，李氏大药厂的首创一类新药安菲博肽（anfibatide）获得FDA的孤儿药资格认定，用于治疗血栓性血小板减少性紫癜 (TTP)。
TTP是一种严重的弥散性血栓性微血管病，多数患者起病急骤，病情凶险，如果不予治疗，死亡率高达90%。目前比较有效的治疗手段多为血浆置换。国外报道的发病率仅有百万分之一，近年来发病率呈上升状况。
在李氏大药厂的公开资料中显示，安菲博肽（anfibatide）作为一个血小板1B受体拮抗剂，在健康志愿者的试验中, 能有效抑制血小板凝聚，且不会增加出血风险。在既往的临床试验中，有200多名志愿者与患者接受了Anfibatide的治疗，并验证了其具有良好的安全性。
天士力：PTX3003
PXT3003是巴氯芬、纳曲酮和山梨糖醇的创新复方化学药配制成的口服溶液（每天给药两次），是天士力从法国Pharnext引进的项目。PXT3003具有多种主要作用机制：协同抑制PMP22基因过表达与髓鞘形成改善，直接神经保护和对其他细胞类型的额外积极作用：肌肉细胞，神经肌肉接头和免疫细胞。
2014年，FDA授予PXT3003孤儿药资格认定，用于用于治疗腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease type 1A）。2018年2月2日，PXT3003（受理号：JXHL1800019）直接被国家药监局纳入优先审评品种名单。
天士力向Pharnext投资2000万欧元，并在中国成立合资公司天士力国际基因网络药物创新中心有限公司，将Pharnext目前正在研发的PXT3003药物在大中华区域内的临床实验、产品上市、制造以及销售的权利，一次性转让给合营公司。
腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth，CMT）疾病包括遗传性、进行性、慢性外周神经病的异质组。CMT1A是最常见的CMT类型，是一种影响欧洲和美国至少125,000人的罕见疾病，迄今为止，尚未批准治疗或对症药物治疗，治疗包括支持性护理，如矫形器，腿部矫形器等物理性治疗方式。
事实上，除了文章列入的已经被FDA授予孤儿药认定资格的国产新药，越来越多的国内创新药企业实行了以“孤儿药”为契机的药物开发策略。5月21日，国家卫生健康委员会等五部门联合制定了《第一批罕见病目录》，首次以官方名义公布了121种罕见性疾病（见：官方罕见病目录背后的中国孤儿药开发现状）。这也必将促使一部分从“小适应症”着手的企业享受孤儿药开发带来的政策红利。