默克与辉瑞近日联合宣布，美国FDA已批准PD-L1肿瘤免疫疗法Bavencio（avelumab）一个新的适应症，即联合靶向抗癌药Inlyta（axitinib）一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者。此次批准使Bavencio成为作为组合疗法一部分治疗晚期RCC的首个抗PD-L1疗法，同时触发了辉瑞向默克支付一笔3500万欧元的里程碑付款。目前，该组合疗法也正在接受欧盟和日本监管机构的审查。
此次批准是基于III期临床研究JAVELIN Renal 101的积极数据。这是一项随机（1:1）、多中心、开放标签研究，共入组886例既往未接受治疗的晚期RCC患者，评估Bavencio+Inlyta用于一线治疗的疗效和安全性，并与RCC一线治疗标准护理药物Sutent（sunitinib）进行对比。
结果显示，在意向性治疗（ITT）患者群体中，与Sutent治疗组相比，联合治疗组无进展生存期（PFS）显著延长5个多月（中位PFS：13.8个月[95%CI:11.1-NE] vs 8.4个月[95%CI:6.9-11.1]）、疾病进展或死亡风险显著降低31%（HR=0.69[95%CI:0.56-0.84]，双边检验p=0.0002）、客观缓解率提高一倍（ORR：51.4%[95%CI:46.6-56.1] vs 25.7%[95%CI:21.7-30.0]）。ITT群体包括无论PD-L1表达水平如何的患者以及横跨IMDC（国际转移性肾细胞癌数据库）预后风险组的患者（IMDC风险标准：良好21%、中等62%、差16%）。
随访19个月后，中位总生存期（OS）主要终点数据尚未成熟，ITT群体中有27%患者死亡，研究正继续按计划进行。安全性方面，最常见的不良反应（≥20%）为腹泻、疲劳、高血压、肌肉骨骼疼痛、恶心、粘膜炎、掌跖红觉障碍、发声困难、食欲下降、甲状腺功能减退、皮疹、肝毒性、咳嗽、呼吸困难、腹痛和头痛。联合治疗组有35%的患者发生严重不良反应，且主要不良心血管事件发生率较高。
该研究的首席调查员、美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心临床肿瘤学主任Robert J. Motzer表示，“我们一直希望能够有新的有效治疗方案来继续改善晚期RCC患者的预后。Bavencio+Inlyta组合疗法获得FDA批准，可以为晚期RCC患者提供由PD-L1免疫疗法与VEGFR TKI进行联合用药的一线治疗方案，与当前的标准护理药物Sutent相比，新的方案可显著降低疾病进展或死亡风险，并使治疗应答率提高一倍。”
三大免疫组合疗法获批 竞争升级
RCC是最常见的肾癌类型，约占肾癌病例的90%。据估计，约20-30%的RCC患者在首次诊断时已处于晚期，约30%的早期RCC患者接受治疗后病情会继续进展为转移性癌症，约50%的晚期RCC患者在一线治疗后没有继续接受额外治疗。转移性RCC患者的5年生存率仅为12%。该领域对可延缓病情进展并具有可接受安全性的一线疗法存在显著的未满足医疗需求。
除了Bavencio+Inlyta组合疗法外，FDA批准了2款包含免疫疗法的一线组合治疗方案：
2018年4月，百时美施贵宝Opdivo+Yervoy免疫组合（OY）获准，一线治疗中危、高危晚期RCC患者；
2019年4月，默沙东Keytruda+Inlyta组合获批，一线治疗晚期RCC，包括低、中、高危患者。
Bavencio、Opdivo、Keytruda均属于PD-(L)1免疫疗法，在RCC中，PD-L1的表达可能抑制机体针对肿瘤细胞的免疫应答；此外，RCC也是一类高度血管性肿瘤，血管内皮生长因子（VEGF）在其中起着关键作用。这也是Bavencio+Inlyta与Keytruda+Inlyta的用药机制。
此次批准，对默克/辉瑞而言是个大好消息。近年来，Bavencio临床项目推进一直不顺，卵巢癌多个III期研究失败，二线治疗非小细胞肺癌、三线治疗胃癌III期研究也接连失败，一系列的挫败使Bavencio在肿瘤免疫治疗领域地位艰难。从另一方面来说，与已获批的转移性默克尔细胞癌以及二线治疗尿路上皮癌适应症相比，一线治疗晚期RCC是一个更庞大的市场，仅在美国每年就有超过7万新病例，这为Bavencio提供了更大的成长空间。
不过Bavencio在RCC一线治疗领域面临的压力也不小。目前，OY组合正在迅速取代Sutent和Exelixis公司Cabometyx等传统TKI成为美国市场晚期RCC的一线护理标准，但OY组合限用于中、高危RCC患者，在预后良好的低危RCC患者中疗效并不及Sutent。因此，Bavencio+Inlyta组合在低、中、高危RCC患者中具有一致疗效是优势。但该组合又同时面临着Keytruda+Inlyta的竞争，这两种组合的机制相同、在关键III期研究中疗效相似，在IMDC风险标准评价的低、中、高危患者亚组及PD-L1表达水平评价的PD-L1阳性和阴性患者亚组中也具有一致的疗效。这也意味着，在占领市场方面，Bavencio+Inlyta必将面临一场恶战。（新浪医药编译/newborn）
参考来源：
1、FDA APPROVES BAVENCIO® (AVELUMAB) PLUS INLYTA® (AXITINIB) COMBINATION FOR PATIENTS WITH ADVANCED RENAL CELL CARCINOMA
2、Merck and Pfizer’s Bavencio approved for renal cell carcinoma
3、Merck claims key FDA okay for Bavencio in kidney cancer
4、Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma
5、KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Combination with Inlyta® (axitinib) Reduced Risk of Death by Nearly Half Compared to Sunitinib as First-Line Treatment for Advanced Renal Cell Carcinoma (RCC)
6、U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) + Yervoy® (ipilimumab) Combination as First-Line Treatment for Patients with Intermediate- and Poor-Risk Advanced Renal Cell Carcinoma