本文作者：中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所，北京100050 郭宗儒 赵红宇
到2020年，我国要发展成为医药科技强国、产业大国，综合创新能力达到世界前5位，医药产业进入前3 位，这是国家制定的宏伟目标，也是个艰巨的任务。随着世界财富的增长和人口的老龄化，人们对健康的重视程度和支付能力会不断提高，而已有药物还远远不能满足社会的需求。现在已知的大约7000种罕见病只有350个批准的治疗药物，即使癌症、糖尿病、阿尔茨海默症等现代大众疾病也仍然缺乏有效的治疗手段。药物消费只占整个医疗产业的十分之一左右，已经近万亿美元的世界药物市场仍有很大增长空间，全球药物市场预计在2015年首次突破1万亿美元。
新药研发是人类最复杂的智力活动之一，也是衡量一个国家综合科技实力和大规模组织社会资源能力的一个重要标志。我国要达到上述目标，必须在新药研发能力有大幅度的提升，高端工业具有重要战略意义。
我国新药研发现在呈现前所未有的良好形势，自2008 年来，国家支持新药创制的政策持续增强；改革开放30 年来积累的大量民营资本正在寻找生物医药作为投资领域；在智力资源上，我国高等教育有了长足发展，2010 年，我国约有12万博士毕业生，大量在欧美国家受过多年教育和职业培训的所谓“海归”人员正在加入到国家的工业现代化建设中。然而我们仍需清醒地认识到，虽然我国新药研发在世界范围内参与竞争的各方面条件日臻成熟，但是多数中国企业对创新药物还是相对陌生的。业内人士对新药研发的复杂性和竞争的残烈性也缺乏亲身经历，因此也难以准确判断中国企业与世界的差距。如何跻身于新药创制的世界前列，我们有哪些机会， 本文拟就这些问题对当今世界新药研发的状况和我国科研院所和制药企业应对的策略作一简要分析。
1 创新药物研发的艰难和我国的差距
1.1 科学和技术人才的整合与团队精神
虽然制药工业的国际化和现代化的战略意义无须赘言，但是只有准确了解这个行业的复杂性才可以避免盲目性。知己知彼，百战不殆。世界上有能力研制新药的国家屈指可数，因为科技水平、社会资源、药物市场容量、国家政策等诸多因素决定了绝大多数国家无法参与新药的国际竞争。拿与我们文化相近的日本来说，虽然有世界级基础研究（已有近20 诺贝尔奖获得者）和成熟资本市场的支持及在电子、汽车工业称霸全球的经验，但由于日本起步较晚，在新药研制方面仍处于“第二方阵”。日本虽然是世界第二药物市场和长时间的世界第二大经济强国，但自1980 来，只研制了全球新药的十分之一，在我们对新药研发的艰辛尚没有亲身体验之时，日本制药企业的国际地位可以作为我国企业评估进军国际市场难度的一个标杆。
新药创制从来都是并也永远会是制药工业的驱动力。原料和生产成本只占创新药物销售额的小部分，所以制药工业的利润主要来自新产品而不是廉价原料和劳动力。新药研发涉及包括生物、化学、药理、毒理、药代、制剂和临床等多种学科和技术领域。这些学科人才只有积累和整合到一定程度才有可能组成有效的研发队伍。
1.2 经验弥补投入与风险和时间的裂隙
新药研发是一门非常依赖经验的技艺，因为人类迄今对疾病的了解远远达不到可以真正设计药物的水平。设计活性化合物是一个相对成熟的学科，但成功地设计药物要复杂的多，二者有很大区别。很多时候候选化合物的最佳选择是在和历史上的类似情况做比较得出的，而不是根据基础科学原理决定的，经验在整个研发链中都起到重要作用。简单的情况如能识别并避免在分子设计中引入潜在的毒性基团（如苯胺，芳香硝基，硫脲等），更复杂的情况是判断化合物优化到何种程度即可以进入临床，因为永远不会有完美的化合物，但好到什么程度就值得进入临床研究，需要根据经验的判断。最关键和最难决定的是，需要上亿元的投入，但仍有不能保证成功的最重要环节：即预期的临床效果（包括疗效、安全性、适用人群等）。
新药研发依赖经验的另一个原因是由于经济和时间的限制，很多决定是在数据不完整的情况下做出的。在研发人员不可能穷尽了所有的体内外数据做出决策时，哪些数据应该优先获得，或当部分已有数据与项目假说或与其它数据不一致的情况下，如何估计一个化合物的质量以及项目可行性，是一个复杂的经验判断。
1.3首创药物创制过程的复杂与艰辛
他汀类降血脂药物诞生历程，可以对研发人员面临的复杂情况和艰难抉择作一诠释，需要说明的是，他汀类药物的研发过程并非特例而是具有很大代表性的。他汀类药物是制药工业史上销售最成功的药物，但其发现却充满艰辛[2]。1976 年，日本三共株式会社的远藤章博士从青霉发酵液（与制造青霉素的菌种同一属，一属霉菌造就了人类最重要的两类药物可算为奇迹!）分离出一个复杂天然产物称作美伐他汀(1, mevastatin)，是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，抑制胆固醇的生物合成。但给大鼠高剂量的美伐他汀并无降血脂作用（后来发现是因为美伐他汀可以诱导大鼠HMG-CoA 还原酶的生物表达，产生了更多活性酶所致），公司因此停止了该项目。几个月后，不甘心的远藤章给母鸡使用了美伐他汀，发现有降血脂作用，从而重新启动了这个项目。这时默克也加入了该领域的研究，并和三共合作开发他汀类药物。美伐他汀很快进入临床试验，但不久又发现高剂量美伐他汀对犬产生毒性反应，从而中止了临床试验。这时默克自己的同类药物洛伐他汀(2，lovastatin)已准备进入临床，听到这个消息后，默克立即停止了洛伐他汀的开发。当时默克的总裁Roy Vagelos 自己就是脂质代谢专家，他对这个机制非常感兴趣，决定彻底弄清毒性的本质。默克用了3 年多的时间仔细研究了洛伐他汀的安全性，证明所看到的毒性信号不是致癌作用，因此再度开始了洛伐他汀的临床试验，终于在1987 年上市，开辟了峰值包括阿托伐他汀（3, atorvastatin）和瑞舒伐他汀（4,rosuvastatin）在内的250亿美元的他汀药物市场。如果没有远藤章的持之以恒，没有Vagelos的判断和在时间和资源上的冒险投入，他汀只能是药物发展史上的一个小小的脚注。
