1.4 高成本增加了研制难度
新药研发要具有坚持和百折不挠素质，几乎所有的新药，尤其是首创性药物，都经过九死一生最终才得以上市[3]。但是如果百折不挠肯定成功，新药也不会如此复杂。遗憾的是，90%～95%进入临床的首创性药物最后以失败告终。这导致新药研发复杂性的另一方面，即高成本。如果每次失败不需要付几亿美元经济损失的话，新药研发可能会成为一项象围棋一样有趣的体育比赛。但事实上新药研发更像一场和疾病对抗的残酷战争，失败通常不能用“精彩”而是需要用“惨烈”来形容。近年来的临床实验失败直接导致很多研发中心的关闭，西方数以万计的优秀科学家失去工作机会。日益攀升的成本令研发决策变得更加复杂。
1.5 宏观对策
我国是新药创制的新生力量，为了对世界新药研发作出重要贡献，需要做很多工作。首先，我们的基础研究水平有待提高。如果没有发现和确证新靶标的能力，发现首创药物的可能性非常小。即使跟踪首创者（模拟创新药物，俗称me-too 药）也必须有相当强大和全面的基础科学支持。其次，企业的人才储备需要加强。我国目前一些较高水平的科学家，大多集中在高校和研究所，并没有在新药研发的第一线，相当一些研究成果没有或难以向新药研发转化，需要在体制和政策上促进转化医学的实施。第三，社会资源整合需要改进。在科技资源相对薄弱时，有效利用这些资源更显得格外重要。企业和科研单位更早，更密切的合作，生物和化学的联盟，
我国传统强项天然产物化学和现代药物研发的结合，可能会更有效地帮助选择市场需要的优质项目，理顺整个研发过程。最后，候选药物的研究发现很难，很关键，但开发成新药才是对资本、研发经验和判断力的更大考验。例如，我国首先发现了青蒿素和三氧化二砷，但二者都是依靠国外公司的判断和投入才得以在世界范围内上市。中国药厂要成为世界级的企业，必须掌握开发的风险控制和实际操作的技巧，发现青蒿素和将青蒿素开发成世界级药物是两个不同的过程。
2. 目前世界创新药物的状况
2.1 成本上升而新药产出下降
现代制药工业有了近百年的成功经验，可能认为人类已经掌握了新药研发的规律，寻找新药应该越来越简单了。然而现实是世界创新药物正处于萎缩期。研发成本在上升但产出没有改善甚至有所下降。2012 年，美国处方药销售比2011 年下降3.6%，而以前处方药销售曾保持连续多年两位数增长。很多专家发表大量文章希望找到其中原因，但结果如盲人摸象，莫衷一是。可以肯定的是，新药研发的高昂成本必须得到有效控制才能保证制药工业的持续健康发展。过去“十亿美元，十五年时间”是人们通常引用的单个新药的平均成本，但近些年这个数字可能有了很大变化。福布斯的分析家粗略统计世界大药厂在1997～2011 年的研发投入和产出的情况，发现现在新药的成本可能已超出企业的承受能力。例如，阿斯利康在这15 年中投入589亿美元，只研制出5个新药，平均每个药物的成本近120亿美元。
2.2 失败率高及其原因
造成新药研发高成本的主要原因在于现在的研发失败率过高，多方面因素导致了这个结果。一个重要原因是很多常见病已可以用药物较好地控制，新研发的药物必须比已有药物显示一定的优势才能上市，这无疑增加了寻找新药的难度。只有那些对已有药物无效无应答的患者才是新药实验和使用的目标人群，一个常见病事实上变成了一个罕见病，这使投资者收回研发投入的困难增大。虽然个体化治理是药物研究的最终目标，但当今在很多疾病领域我们还无法预测哪些病人会对某个药物敏感。这个局面也大大增加了临床实验的成本，因为这样小的治疗区别只有用更大型、更昂贵的临床实验才得以检测。比如现在他汀类和其他药物已经把血脂代谢紊乱患者的心脏病发病率降到较低水平，一个新药如果能在此基础上再降低一定的相对发病率，其疗效只能通过超大型的临床实验才能确定。目前默克公司正在进行的研究阿那彻普 [5,anacetrapib，胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂]对心血管事件影响的临床实验（简称REVEAL）共有超过三万患者参加，整个实验需6 年时间。考虑到首创药物的成功率，这种几亿美元的实验即使对世界大药厂也是风险很大的投入。事实上，在此之前辉瑞公司的托彻普(6, torcetrapib)和罗氏公司的达赛彻普（7, dalcetrapib）分别因安全性和疗效终止了临床研究，辉瑞仅III 期临床耗费了7亿美元，两个公司因此各关闭了美国的一个主要研发中心。
另一个原因是对目前威胁人类健康的主要疾病的病因了解甚少，而目前的研发模式是建立在对疾病的理解之上的。以阿尔茨海默症为例，目前的主要学说是该病由大脑淀粉状蛋白的蓄积所引起，但近年来几个减少大脑淀粉状蛋白合成或加速其清除的小分子和抗体药物并没有改善病人的认知能力，有的甚至使疾病更加恶化。通过哪个机制，在什么样人群使用，什么时候使用，使用多长时间这些影响新药效果的因素都需要通过昂贵的临床实验来确定。在知识严重不足的限制下，每个实验的成功率都不够高，令整个研发过程昂贵而坎坷。虽然以前在病理知识更缺乏的时代人们也成功地发现了很多新药，但那时的疾病主要是急性、外源性疾病，如细菌感染。1980 年以前新药研发对发病机制的理解依赖很小，当然其代价是新药的发现需要被动依赖临床或实验室的偶然发现，不能根据病人和市场的需求主动选择治疗目标。那时很多慢性和内源性疾病药物（如大多数中枢神经系统疾病药物，很多抗癌药）的发现多是对某个幸运偶然发现先导物的继续优化。现在由于对临床研究资助的减少和医生负担的增加，有用的临床偶然发现也在减少，至少
公开报道的偶然发现无法支撑整个新药行业的研发。即使偶尔发现这样的先导物，如果不知其作用机制，制药公司也不愿跟踪优化，因为现在的研发体系是以机制为核心的，何况一些失败的事件更强化了这个理念。例如2008 年俄国报道了他们在1983 年上市的H1 受体阻断剂latrepirdine(8，商品名dimebon)能有效改善阿尔茨海默症症状 。辉瑞以7.25 亿美元收购了这个药物，但在III期临床中没有显示任何疗效。人们得出的结论是latrepirdine的未知机制是主要的风险因素。当然了解药物作用机制可以减少跟踪假阳性发现的几率，但严格的临床实验观察同样可以去除假阳性。换言之，如果辉瑞延缓一年收购latrepirdine，做一个更严格的II 期临床比找到其作用机制对是否收购这个药物可能更有帮助。当然这种收购有多种因素考虑，包括同行竞争等，并不意味着辉瑞当时没有意识到该产品的失败风险。
2.3 新药的安全性要求越来越高
药政和支付部门对疗效和安全性的要求也比以前有所提高，这直接减少了上市药物。理论上讲理想药物没有任何副作用，这当然在实践中无法实现。只要在特定情况下一个药物利大于弊并无更好其他药物时即应该允许病人使用，但目前各国药监部门更趋于保守。一方面，各国药监部门对安全性的要求逐渐升高。一个例子是最近上市的减肥药物Qsymia（原称Qnexa），是两个已经上市药物：常释芬特明(9，phentermine)和控释托吡酯(10，topiramate)组成的复合胶囊剂，疗效和安全性已达到FDA 的要求的复方组合。Qnexa 能平均降低10%的体重，2 倍于FDA 的上市要求，但第一次申请仍然被拒绝，主要原因是如果怀孕妇女服用有可增加畸形胎儿的可能性。在生产者Vivus 公司同意进行上市后大规模跟踪和保证定期检测用药孕期妇女怀孕情况之后（risk evaluation and mitigation strategy，REMS)， FDA才在2012年7月批准了这个药物在美国上市。两个月后，欧盟拒绝了该药在欧洲的上市要求。另一方面，世界主要市场的药监和支付部门对疗效的要求也越来越高。上世纪80～90 年代只和安慰剂比较显示疗效即可上市，现在需要和已有药物比较疗效更好才能上市。由于新药研发存在一个大约15 年的滞后，所以这个新市场要求和以me-too 为主的80 后药物的冲突也是导致前几年新药产出下降的一个原因。另外一大类改善疾病血液指标（如降血糖，血脂，血压）的药物，通过优化发现新药相对容易曾经倍受青睐。这些药物有的只是改善血液指标，有的的确提高了病人生活质量或延长病人寿命（如他汀类药物）。在目前的药监政策下，一个药物如果只是降低某些血液标记物而没有证据能改善疾病本身已越来越难以批准上市。比如，25 年前降低低密度胆固醇（LDL）药物洛伐他汀只显示该药能有效降低血液LDL 即被批准上市。这类药物减少心血管事件的疗效是通过上市后的临床试验确定的。而现在的升高密度胆固醇（HDL）药物阿那彻普已显示能有效升高HDL（138%），但必须先证明能降低心脏病的发病率才有可能上市。
