3. 我国的机会和应对手段
我国新药研发的经验不多，在这个高度复杂、需要高强度资本支持的工业正处于困境时，加入全球竞争的时机似乎未必适宜，但是如深入分析，我们还是有独特的机会的。国家的目标是在2020 年进入世界制药强国的行列，这是基于国家产业结构升级的迫切需求和对新药行业的大力支持和改革开放30 年积累的大量民营资本和高端技术管理人才。这里先分析一下新药研发令中国企业顾虑的几个方面，然后讨论一下中国企业加入世界竞争的机会和切入方式。
3.1 网络信息弥补经验不足
由于全球信息化，很多研发成果和经验教训可以较容易从国际互联网、国际会议和公开的文章中间接得到。现在有很多非盈利组织建立了不少公共数据库，为所有从事新药研发人员提供大量有用的公开信息。在西方这也是科技人员获取信息的主要途径。由于各公司之间的高度技术保密，每个团队的直接经验也仅限于本公司内部的知识。所以对于整个制药工业的行业经验而言，中国企业和西方企业获取信息的来源是一样的。信息革命的调平效应大大缩短了中国企业吸取和积累经验的路程。
3.2 没有重负的包袱
与西方药厂完整的研发机构相比，我国企业的研发刚刚开始，显得不够完整。这可能是个缺陷，但也未必完全是劣势。当今新药研发的一个重要趋势，即外包和虚拟研发的兴起。自2000 年开始，很多公司意识到把非核心研发活动外包给服务型公司以节省开支，而且更重要的是使人员的使用更加灵活。极端的例子是虚拟研发公司。这类研发机构只有几个核心管理者，所有的研发活动都外包给服务公司。中国是新药全球外包服务的主要提供者，为中国药企提供了得天独厚的机会。
3.3 在周期性发展中抓住机遇
企业另一个重要的疑虑是现在的时机。前面讲过现在全球新药研发处于困难时期，这无疑增加了新兴企业进入这个行业的壁垒。但是新药从来都是周期性的。30年前也有人疾呼新药研发的成本不可持续，制药行业行将就木。但由于艾滋病、高血脂、糖尿病药物的相继发现，制药工业迎来的是一个20 年的鼎盛时期。现在人类寿命普遍延长，社会财富达到历史上从未有过的水平。换言之，更多的人需要新药也有能力支付新药的开支。现在还有很多疾病亟需有效药物。仅阿尔茨海默症一种疾病，美国一个市场预计在2050 年就达到6000-10000 亿美元，该领域的任何一个重要突破都可以迅速改变该制药领域的面貌。另外，新药的产出似乎也有回暖迹象。2012 年FDA 已批准了40 个新分子药物和疫苗，超过去年和长期历史平均水平。虽然新药数目不一定是整个行业研发效率的最理想指标，也不能准确反映这个行业的健康状况，但这两年的新药（研发开始于90 年代）产出量以及增长趋势显示制药企业在项目寻找方面已经逐渐摆脱了20世纪80年代的理念，和21世纪的药监和市场要求日趋同步。
3.4 以靶标为核心和以表型效应为主的两种研发模式并举
西方国家现在新药研发的确存在一些弊端，这也为中国企业提供了一些可利用的机会。因为中国企业没有在研发体制上作过度投入，所以和西方大药厂相比，在纠正错误、选择正确研发模式的障碍等方面相对要小一些。现在新药研发最有争议的议题之一是以靶标为中心的研发模式是否应该占有绝大多数研发资源[10]。自20世纪80年代分子生物学的兴起到2003年人类基因组的破解达到顶峰，以靶标为核心成为现在新药研发的绝对主流模式。但即使在研发经费严重向靶标为中心模式倾斜的情况下，1999 至2008年间通过靶标未知途径发现的首创（first-in-class）药物（28 个）仍然多于靶标为中心的研发途径（17 个），令人联想如果更多的资源放在跟踪“活性”化合物上是否会增加新药产出。但是由于西方现代研发机构几乎完全围绕靶标为中心的模式而建立，向跟踪优化活性先导物的模式转移的机构障碍非常大。另一个日渐衰落但难以舍弃的是后面将会提到的重磅药物模式，即风险很大但回报也很大的豪赌研发模式。同样原因因为大药厂围绕这个模式建立了一个完整的研发、销售市场体系，所以彻底改造这个体系阻力非常大。在这方面中国企业占有一定优势，可以完全根据科学机会选择正确的研发路线而没有重建整个研发机构的问题。一个连带的问题是为了占有世界市场的一定份额，一个跨国企业必须达到一定规模，而研发在超过一定规模后效率开始下降。
所以中国企业在没有成为巨无霸之前会有一段时间保持敏捷高效的黄金研发时期。以靶标为中心的模式也使制药工业在过去30 年间忽略了很多优质先导物的继续优化机会。
这方面的例子很多，比如最近被欧盟建议批准的抗癌新药泼马度胺（11, pomalidomide）比最老的药沙利度胺 (12，thalidomide)只在苯环上多一个氨基，比较新的药来那度胺（13，lenalidomide）只少一个羰基。新靶标往往能快速吸引大量企业加入竞争，如糖尿病药物 DPP4抑制剂至少有18个药物曾经在或仍然在进行临床研究。而沙利度胺1950年代就曾上市（后因安全原因撤市），60 年来沙利度胺向人们不断招手但多数人视而不见，最终只等到两个类似物（分别只差一个氨基和羰基）。来那度胺已是年销售35 亿美元的重磅产品，而泼马度胺的峰值销售预计为10 亿美元。选择并继续跟踪未知优化机制的优质先导物应该是中国企业的一个重要机会。
3.5 天然药物领域应有较大的贡献
我国应用天然药物历史悠久，国家对植物、微生物和海洋生物来源的药物研究非常重视，配置了许多大型谱学仪器，复杂活性物质的结构解析已经成为不难解决的常规工作。应当摆脱单纯的结构表征，进入到化学合成、结构简化、构效关系和成药性研究的深度，做到有更多的类似于青蒿素发现那样的世界水平的药物。从事天然药物化学的研究应着重于药物化学的内涵，切实在优化药理活性和完善成药性的两个层面的结合上进行化学结构的改造和修饰。笔者就此问题作过一些探讨。
3.6 重视药物作用的深度开发
另一个策略是对上市药物或已知机制的深度开发。现在国内很多企业在做me-too类药物研发，主要原因是这个模式风险较低。但是现在主要市场(尤其是欧洲)对没有区分的me-too型药物极端不友好，不少公司被迫暂缓上市甚至撤回已经上市的me-too药物。所以这个模式如果没有一定程度的创新性，无法产生世界范围内的新药。我们认为这个模式最大的机会在于有些机制的潜力没有完全发掘，而自己上市较晚的药物可以扩大同类药物的用途。有时靶标的药理十分复杂，市场吸收缓慢，需要多年的研究才能找到最佳的使用方法；有时是大规模的临床使用发现了某些新用途。这时首创药物可能专利已过期，所以无人会继续投资对它进行深度开发。而后发现的药物专利更晚到期所以拥有一些优势。一个例子是KingPharmaceutical的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂雷米普利(14, ramipril)。雷米普利是一个较晚上市的ACE抑制剂。临床使用发现几乎所有ACE抑制剂除了降压还有心肌保护作用，但无人肯做临床实验证实，因为多数药物的专利已接近终点。King Pharmaceutical 根据这个临床经验做了个风险较小的实验，证明雷米普利有心肌保护作用。由于这个新适应症，雷米普利的市场占有率从4%上升到15%。辉瑞的新药普瑞巴林(15, pregabalin)和同类老药加巴喷丁(16, gabapentin)结构几乎一模一样，但增加了纤维肌痛综合症这个新适应症，现在已是40亿美元药物。由于在加入世界竞争的早期中国企业会经常处于晚于他人上市的境地，所以寻找深度开发已知机制的机会会成为一个重要战略选择。
国外药监部门和支付者（多为保险公司和政府部门）对于没有明显差异的me-too 药物的审查越来越严格，难以得到批准。最近的一个实例是治疗糖尿病药物DPP4 抑制剂的竞争情况。首创药物西他列汀(17, sitagliptin)2012 年第四季度共销售15 亿美元，而晚两年上市的沙格列汀(18,saxagliptin)本季度只卖了1.8 亿美元。更晚上市的同类药物前景会更加暗淡。但是在某些罕见病领域由于某些创新药物价格十分昂贵，各国政府在医药开支不断攀升和税收缩减的双重压力下不得不限制使用一些效果一般但价格很高的药物。一个突出的例子是英国的National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)。这个机构根据药物的临床效果和价格两个因素制定新药使用指南并已经拒绝为英国病人支付几个专利药物的花费。在这样的领域如果企业能有效控制成本，即使跟进的产品在疗效、安全性、使用方便性与首创药物无显著差异，但价格明显低于首创药物则在市场上也会占有一定优势。所以这类项目不是完全没有机会，但项目的选择需要全面而精心的考虑，此时的研发应以性价比作为主要优化目标。事实上有研究表明由于首创产品高昂的前期失败成本压力，跟进产品的利润不一定逊色。
