3.7 重磅药物可遇不可求，罕见病药物有很多机遇
西方大药厂财力雄厚，但它的负面作用是为了维持或增长庞大的销售必须寻找超大型的新产品，即很多人可以长期服用，甚至是患者剩余生命的终生服用，以及容易使用（一日一次口服最为理想）的慢性病药物，也称作重磅药物。这样的药物一旦成功当然回报很大，但目前的共识是发现这样的药物太难了，不能将研制重磅药物作为支撑一个行业的核心策略。前面谈到很多慢性病如心脏病，糖尿病，已经得到较好的控制，意欲找到更好的药物一是技术上很难，二是为了确证微小的改善，安全性差异需要更大样本，以及更长时间的临床实验，所以成本很高，失败的代价非常大。而企业对一些相对小的疾病、急病、危重病药物以及非口服药物则关注不够，所以为新兴企业提供一些机会。前面提到现在7000 种罕见病只有350 个批准药物，很多这类疾病可以容忍非口服多次给药方式，这为药物化学提供了更广阔的优化空间，成功机会大于重磅药物。由于整个行业在这些方面投入不够，导致科学文献、国际会议对这些话题的讨论也很少，造成这些疾病和市场不够吸引人的假象。实际上大约50�A 批准的药物是注射剂，但由于现在药物化学完全围绕一日一次口服这个核心，很多人忽略了非口服药物研发的这个机会。
3.8 重视共价结合药物和前药的研制
一些药物与靶标分子发生牢固的共价键结合，不可逆的结合是药理作用的推手，例如阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、质子泵抑制剂（拉唑类药物）等成为不少疾病，甚至慢性病的安全有效的药物。然而业内人士对研发形成共价键结合的药物似乎有偏见，恐因非特异性持久作用产生毒性和严重的不良反应，这种敬而远之的态度，失去了许多创新的突破口。随着对靶标结构的深入了解，可以研究出不少优质项目。例如蛋白酶体抑制剂carfilzomib（19）治疗多发性骨髓瘤药物，治疗乳腺癌的酪氨酸激酶抑制剂nerainib（20）分别含有亲电性基团环氧乙烷和麦克尔加成基团，但精细地设计基团在分子中处于的位置和调节化学反应性能，可以得到安全有效的药物。
前药研究的研制是克服候选药物的药效（PD）与药代（PK）和物化性质（PC）之间矛盾的有效手段，例如相关紧张素受体拮抗剂阿齐沙坦酯(21， azisartan medoxomil)、HIV逆转录酶抑制剂阿德福韦酯（22, adefovir dipivoxil）以及凝血酶抑制剂希美加群（23, ximelagatran）等新药的成功，提示前药研究具有较大的化学空间，可以作为一个切入机会。
3.9 灵活多样的研究体制
通过我国人力和财力的积累，参与主流新药研发的竞争也是有一定机会的，但这要求企业敢于承担风险，积极寻找优质项目，避免研发机构的官僚化。实际上，对风险的恐惧和研发机构过于庞大被认为是大药厂效率不高的主要原因。正确选择项目是成败的最关键因素之一，而研发机构是否完整则相对不重要。西方有很多大学一个科研组就发现首创药物的实例，说明很小的研究机构也可能发现重要的药物。最近的一个例子是加州大学洛杉矶分校和斯隆癌症中心的两个小组合作研发的治疗前列腺癌的新药，雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺(24,enzalunamide)，于2012年FDA批准上市。随着中国在基础研究方面的进步，已经开始有中国科学家早于其他国家发现重要靶标。中国企业应充分利用时机，积极与这样的科研组合作。其实尽管每年主要杂志报道了发现不少的新靶标，但多数报道并无跟踪价值，因为很多科研结果无法重复。安进的科学家发现在53 个重大癌症研究结果中，只有6 个能够被他们重复。拜尔的科学家发现，他们有近2/3 的新项目由于无法重复文献实验结果而中止。所以我国科学家目前尽管在新靶标发现数量上处于劣势，但应该意识到多数新靶标是假阳性结果，真正优质的寥若晨星，不一定被谁先发现。我国科学家完全有可能首先发现某些重要的生物靶标，而我国的制药企业则可从这样的发现中获取重要的先机。
历史上西方大药厂和科研单位从来没有象现在这样愿意与全世界中小企业合作。大药厂亟需不同的思考方式和研发技能，所以愿意以相对小的投入涉足其他国家的研发资源。西方大学科研院所则受政府缩减开支的影响急需来自企业的科研经费，而且也比以往更注重把自己的科研成果产业化，例如西方很多大学都成立了自己的技术转让办公室。仅2007 年，美国大学就向企业转让专利4200 件项目，而这个数字还在快速攀升。我国企业应该抓住这个机会，积极和海外药厂、大学建立合作关系，实现共赢的目的。
4. 结语
新药创制包含了科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维度科学技术活动，收益和风险同在。在着手启动项目时，我们应在“做什么”和“怎样做”有深刻的分析，大的方面，市场分析、资金投入、风险评估、团队组建; 具体实施上，在时间、费用、质量等制约因素的范畴内，将候选药物的药效强度、选择性、药代、安全性和生物药剂学性质调整到最佳配置状态，以期将临床效果的风险降低到最低水平。在本文完稿时，DDT 杂志发表了一篇有关药物研发的评述，对新药创制的内涵作了深入的阐述。
新药研发属技术创新范畴，应以企业为核心，作为巨大而错综复杂的产业，对大型经济的持续发展十分重要，其回报也相当可观，这是我国企业升级转型的最佳选择之一。世界新药研发正处于萎缩期，但这只是新药周期性本质的一个表现，不能做为我们延迟新药研发的借口，因为很多疾病现在还无药可医，潜在市场很大。虽然我国刚刚加入这个行业的世界竞争，但是我们坚信中国独立发现并上市世界级新药甚至首创药物只是一个时间问题。全面深入了解新药的复杂性，理智面对自己的不足，积极寻找我国企业的优势和机会是成功的基础。改革开放30 年，我们积累了大量民营资本和科技人才。作为后来者我们没有在任何一个特定的研发模式过度投入，所以不存在为迁就这些过时的模式而被动选择低成功率项目的问题，可以根据市场需求和项目质量选择最科学的切入点。中国外包市场是世界领导者，基本可以解决中国企业研发机构不完整的问题。
事实上，小研发+大外包正在成为一个新型有效的研发模式。由于信息全球化，我们和世界其它任何国家一样可以获取大部分新药研发信息，拉平了很多差距。西方药厂由于受重磅药物模式和以靶标为中心研发体制的牵制，在非口服药物，罕见病药物，跟踪优质先导物，和深度开发已知机理等方面并没有投入很多，因而存在很多机会。由于学术上的偏见，不可逆药物，前药，类药化学空间之外的新药研发也存在不少优质项目。这些领域在科学技术无法解决重磅药物研发成功率之前可能是大部分制药工业，而不仅是我国企业的最佳选择。企业，学术界，政府三方的通力合作也是我们独特的体制优势。我国基础研究的进步为中国发现全新生物靶表提供可能。国际大药厂和科研院所也越来越愿意和新兴国家企业合作以达到共赢。积累新药研发的人才和经验无疑需要一个漫长的过程，有一些先驱企业可能会失败。但是我国作为未来世界的领导者之一必须有制药这样的高端工业，也有义务和责任为人类的健康做出自己的贡献。中国制药界的企业家应励精图治，为中国产品在国际市场的全面高端化履行自己的历史任务。(郭宗儒 赵红宇)
